Резус-фактор

Основная статья: Группа крови

Резус-фактор^[1], или резус, Rh — одна из 43 систем групп крови, признаваемых Международным обществом трансфузиологов (ISBT). Клинически наиболее важная система после системы AB0.

Система резус-фактора состоит из групп крови, определяемых 59 антигенами, кодируемыми более чем 200 аллелями^[2]. Наибольшее практическое значение для медицины имеют обладающие повышенными иммуногенными свойствами антигены: D, C, c, E, e. Часто используемые термины «резус-положительный» и «резус-отрицательный» относятся только, соответственно, к наличию или отсутствию антигена Rho(D), обладающего наибольшей иммуногенностью. Помимо своей роли в переливании крови, группы крови системы резус-фактора, в частности антиген Rho(D), является важной причиной гемолитической желтухи новорождённых или эритробластоза плода; для предотвращения этих заболеваний ключевым фактором является профилактика резус-конфликта. Риск резус-конфликта при беременности возникает у пар с резус-отрицательной матерью и резус-положительным отцом.

Группы крови системы резус-фактора встречаются у разных народностей и в разных регионах с разной частотой^[3][4]. Например, среди людей европеоидной расы резус-положительными являются около 85 %^[5][6].

Резус-фактор

У человека на поверхности эритроцитов может присутствовать или отсутствовать антиген Rho(D) системы резус-фактор, который является наиболее иммуногенным антигеном групп крови резус-системы. Как правило, статус обозначают суффиксом Rh+ для резус-положительной группы крови (имеется антиген Rho(D)) или резус-отрицательную группу крови (Rh-, нет антигена Rho(D)) после обозначения группы крови по системе AB0. Тем не менее, другие антигены этой системы группы крови также являются клинически значимыми. В отличие от системы групп крови AB0, активизация иммунного ответа против антигена системы резус-фактора в общем случае может иметь место только при переливании крови или плацентарном воздействии во время беременности.

Rh+ или Rh- в большинстве случаев, в том числе у реципиентов, определяется по антигену Rho(D) вследствие его наибольшей иммуногенности из всех антигенов системы резус-фактора. Одновременно он может быть выражен в разной степени в зависимости от экспрессии гена, его кодирующего. При стандартном методе определения антигена иногда может быть и ложноотрицательный результат, вызванный латентным проявлением гена (в случае D^u, парциального эпитопа, D_el, Rh_null). Сам антиген Rho(D) состоит из разных субъединиц Rh^A, Rh^B, Rh^C, Rh^D, различающихся между собой, что, в свою очередь, может вызвать иммунный конфликт даже при попадании Rh+ крови с антигенном Rho(D), в структуре которого один тип субъединиц, в Rh+ организм с антигеном Rho(D), в структуре которого другой тип субъединиц. При определении резус-фактора доноров, кроме антигена Rho(D), определяют ещё наличие антигенов rh'(C) и rh"(E), Rh- донором считаются только те, у кого отсутствуют и эти антигены, так как они, хоть в менее выраженной степени, но тоже способны вызывать иммунологическую реакцию при попадании в организм, в котором эти антигены отсутствуют. При наличии в организме женщины антигена Rho(D) любой степени выраженности она считается Rh+.

В отличие от системы группы крови AB0, в системе резус-фактора генами кодируются только антигены, при этом антиген представляет собой мембранный липопротеин. Антитела же появляются как иммунный ответ организма при введении крови, содержащей антиген, в организм человека, не содержащей этот антиген, в том числе при трансплацентарном попадании антигена, и относятся к IgM (при первичном резус-конфликте) и IgG (при повторных случаях).

Антиген rh'(С) встречается примерно у 70 % европеоидов, антиген hr'(c) — примерно у 80 %, rh"(E) — примерно у 30 %, антиген hr"(e) — примерно у 97 %. При этом их комбинации выявляются со следующей частотой: DCE — 15,85 % , DCe — 53,2 %, DcE — 14,58 %, Dce — 12,36 %. По данным исследований 1976 года у русских встречались следующие антигены с частотой: Rho(D) — 85,03 %, rh'(C) — 70,75 %, rh"(E) — 31,03 %, hr'(c) — 84,04 %, hr"(e) — 96,76 %^[1].

История открытий

В 1939 году доктора Филип Левин и Руфус Стетсон опубликовали в первом докладе клинические последствия непризнаваемого резус-фактора в виде гемолитической реакции на переливание крови и гемолитической желтухи новорождённых в её наиболее тяжёлой форме^[7]. Было признано, что сыворотка крови описываемой в докладе женщины вступила в реакцию агглютинации с красными кровяными тельцами примерно 80 % людей известных тогда групп крови, в частности, совпадающими по системе AB0. Тогда этому не было дано никакого названия, а позже такое стали называть агглютинин. В 1940 году доктора Карл Ландштейнер и Александр Винер опубликовали доклад о сыворотке, которая также взаимодействует примерно с 85 % различных эритроцитов человека^[8]. Эта сыворотка была получена путём иммунизации кроликов с эритроцитами макаки-резуса. Антиген, вызвавший иммунизацию, назвали резус-фактором «для указания на то, что при изготовлении сыворотки была использована кровь макаки резус»^[9].

Основываясь на серологическом сходстве, впоследствии резус-фактор также использовался для определения антигенов и анти-резуса для антител, обнаруживаемых у людей, подобно тому, как это ранее описано Левиным и Стетсоном. Хотя различия между двумя этими сыворотками были показаны к 1942 году и наглядно продемонстрированы в 1963 году, уже широко используемый термин «резус» сохранялся для клинического описания антител людей, которые отличаются от тех, что связаны с обезьянами-резусами. Этот действенный фактор, обнаруженный у макаки-резуса, был классифицирован системой антигена Ландштейнера — Винера (антиген LW, антитело анти-LW), названного в честь первооткрывателей^[10][11].

Было признано, что резус-фактор был лишь одним в системе различных антигенов. Две различные терминологии были разработаны на основе разных моделей генетического наследования и обе всё ещё используются.

Вскоре было понято клиническое значение этого антигена D с высокой степенью иммунизации. Была признана важность некоторых ключевых факторов при переливании крови, в том числе наличие надёжных диагностических тестов, а также требование учитывать вероятность появления гемолитической желтухи новорождённых, последствия переливания крови и необходимость предотвращения этого путём диспансеризации и профилактики.

Номенклатура Rh

Историческое обоснование фенотипов резус-фактора

Система резус-фактора групп крови имеет две номенклатуры: одна разработана Роналдом Фишером и Робертом Рэйсом^[англ.] и другая Александром Винером^[англ.]. Обе системы отражают альтернативные теории наследования. Система Фишера — Рэйса, чаще всего используемая сегодня, использует номенклатуру CDE. Эта система была основана на теории, что отдельный ген контролирует продукт каждого из соответствующих ему антигенов (например, ген D производит антиген D и так далее). Впрочем, ген d был гипотетическим, а не реально существующим.

Система Винера использует номенклатуру Rh-Hr. Эта система основывается на теории, что было по одному гену в одиночном локусе на каждой хромосоме, каждая из которых производит несколько антигенов. Согласно этой теории, ген R₁ предполагается привести к «факторам крови» Rh₀, rh' и hr' (соответствующие современной номенклатуре антигенов D, C и E) и ген r, производящий hr' и hr'' (соответствующие современной номенклатуре из антигенов c и e)^[12].

Гаплотипы резус-фактора

по Фишеру-Рейсу	Dce	DCe	DcE	DCE	dce	dCe	dcE	dCE
по Винеру	Rh0	R1	R2	RZ	r	r′	r″	rY

Обозначение из двух теорий являются взаимозаменяемыми в пунктах сдачи крови (например, Rho(D) означает, что RhD положительно). Обозначения Винера более сложны и громоздки для повседневного использования. Поэтому теория Фишера — Рэйса, более просто объясняющая механизм, стала шире использоваться.

Фенотипы и генотипы групп крови системы резус-фактора

Резус-принадлежность по антигену Rho(D)	Фенотип антигенов	Генотип хромосом
		по Фишеру — Рейсу	по Винеру
Rh+	D, C, E, c, e	Dce/DCE	R0RZ
		Dce/dCE	R0rY
		DCe/DcE	R1R2
		DCe/dcE	R1r″
		DcE/dCe	R2r′
		DCE/dce	RZr
	D, C, E, c	DcE/DCE	R2RZ
		DcE/dCE	R2rY
		DCE/dcE	RZr″
	D, C, E, e	DCe/dCE	R1rY
		DCE/dCe	RZr′
		DCe/DCE	R1RZ
	D, C, E	DCE/DCE	RZRZ
		DCE/dCE	RZrY
	D, C, c, e	Dce/dCe	R0r′
		DCe/dce	R1r
		DCe/Dce	R1R0
	D, C, e	DCe/DCe	R1R1
		DCe/dCe	R1r′
	D, E, c, e	DcE/Dce	R2R0
		Dce/dcE	R0r″
		DcE/dce	R2r
	D, E, c	DcE/DcE	R2R2
		DcE/dcE	R2r″
	D, c, e	Dce/Dce	R0R0
		Dce/dce	R0r
Rh-	C, E, c, e	dce/dCE	rrY
		dCe/dcE	r′r″
	C, E, c	dcE/dCE	r″rY
	C, E, e	dCe/dCE	r′rY
	C, E	dCE/dCE	rYrY
	C, c, e	dce/dCe	rr′
	C, e	dCe/dCe	r′r′
	E, c, e	dce/dcE	rr″
	E, c	dcE/dcE	r″r″
	c, e	dce/dce	rr

Современные данные по геному резус-фактора

С развитием молекулярной генетики и расшифровкой генома человека в конце XX — начале XXI века стало известно^[13], что структура антигена D кодируется геном RHD. При отсутствии или повреждении гена антиген не образуется, а при наличии гена антиген может как образовываться в разной степени выраженности, так и не образовываться. Образование антигена и его свойства зависят, в свою очередь, от гена RHAG, продуцирующего Rh-ассоциированный гликопротеин, который регулирует экспрессию гена RHD и RHCE. RHCE кодирует структуру антигенов С, Е, с, е. Гены RHD и RHAG имеют большое сходство между собой по нуклеотидной последовательности и расположены в соседних локусах, частично перекрываясь. С генами и антигенами резус-фактора также ассоциированы CD47, гликофорин В, системы групп крови LW и Fy^[2]. Ранее употреблявшееся обозначение антигена D^u с 1992 года обозначается как D^weak (частичный антиген) и выделяют около 80 его вариантов^[14][15].

Rhnull

Существуют задокументированные случаи отсутствия у людей Rh-антигенов. Всего в мире насчитывается около 49 человек с Rh_null — «отсутствующим» резус-фактором (из-за отсутствия Rh-антигенов (Rh или RhAG) в их кровяных клетках). Вследствие этого в данных кровяных клетках отсутствуют антигены LW и Fy5, а также слабо проявляются антигены S, s, и U^[16]. Такая кровь может в редких случаях передаться по наследству, однако, как правило, является результатом двух совершенно случайных мутаций^[17]. Около 9 человек в мире являются донорами крови с данным резус-фактором.

Определение резус-принадлежности

Резус-фактор может определяться:

• методом агглютинации в солевой среде;
• методом конглютинации в желатине;
• непрямой пробой Кумбса;
• реакцией с aнти-D-моноклональными антителами (цоликлонами);
• генотипированием.

См. также

• Ген RHBG^[англ.]
• Ген RHCG^[англ.]
• Иммуноглобулин человека антирезус Rho(D)^{[англ.][18][19][20]}