Рецепторы фактора роста фибробластов

Рецепторы фактора роста фибробластов (англ. Fibroblast growth factor receptors; FGFR) — семейство мембранных белков, класс рецепторных тирозинкиназ, которые связываются с членами семейства факторов роста фибробластов. Мутации этих рецепторов часто приводят к нарушениям, таким как ахондроплазия.

Структура

Рецепторы этой группы включают внеклеточный лиганд-связывающий фрагмент, состоящий из 3 иммуноглобулино-подобных доменов, единственный трансмембранный домен и внутриклеточный домен, обладающий тирозинкиназной активностью. Рецепторы связывают белки семейства факторов роста фибробластов (FGF), самого крупного семейства факторов роста, включающего 22 члена.^[1][2]

В результате альтернативного сплайсинга 4 гена FGFR продуцируют более 48 различных изоформ рецепторов.^[3] Изоформы отличаются своими связывающими свойствами и каталитическими киназными доменами, но все содержат 3 иммуноглобулино-подобных домена (D1-D3), что относит их к надсемейству иммуноглобулинов.^[4]

Между доменами D1 и D2 находится т.н. «кислый участок», состоящий из кислых аминокислот,^[5] который участвует в регуляции связывания FGF с рецепторами. Каждый рецептор может активироваться несколькими FGF, а во многих случаях FGF могут активировать несколько FGFR. Например, FGF1 связывается со всеми представителями семейства FGFR^[6]. С другой стороны, FGF7 может связываться только с рецептор FGFR2b^[3], а FGF18 специфически активирует FGFR3.^[7] При активации FGFR димеризуются и могут формировать как гомодимеры, так и гетеродимеры.

Гены

У позвоночных обнаружено 5 членов мембранных FGFR, которые принадлежат к надсемейству тирозинкиназ (FGFR1-4).

• FGFR1 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 1) (CD331)
• FGFR2 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 2) (CD332)
• FGFR3 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 3) (CD333)
• FGFR4 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 4) (CD334)
• FGFRL1 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов-подобный белок 1)

Мишень терапевтических агентов

Известно, что FGFR-зависимые сигнальные пути играют роль в возникновении различных онкологических заболеваний.^[8]

Существуют неселективные ингибиторы, подавляющие активность всех 4 основных FGFR, а также несколько более селективных ингибиторов, таких как AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 и PD173074.^[9] Ингибиторы находятся на различных стадиях клинических испытаний как антираковые препараты.^[9]