Лучшие вопросы
Таймлайн
Чат
Перспективы
5-HT4-рецептор
Из Википедии, свободной энциклопедии
Remove ads
5-HT₄-рецептор — один из подтипов серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-связанным рецептором. Его стимуляция повышает продукцию циклического АМФ в клетке. Его эндогенным лигандом, как и для других типов серотониновых рецепторов, является нейромедиатор серотонин. У человека этот рецепторный белок кодируется геном HTR4[5][6]. Продуктом этого гена является гликозилированный трансмембранный рецепторный белок, который обнаруживается как в периферических тканях, так и в центральной нервной системе и который модулирует и регулирует высвобождение различных нейромедиаторов. Этот белок имеет несколько вариантов транскрипции (изоформ) с различными C-терминальными окончаниями, однако по состоянию на начало 2014 года ещё не все варианты транскрипции данного гена полностью изучены и охарактеризованы[7].
Remove ads
Распределение в организме
Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₄ обнаружены в пищеварительном тракте, мочевом пузыре, сердечной мышце и надпочечниках, а также в центральной нервной системе (ЦНС)[8].
В ЦНС этот подтип рецепторов обнаруживается в области путамена, каудального ядра, бледного шара, чёрной субстанции, и, в меньших количествах, в неокортексе, таламусе, понтинном ядре. Рецепторы этого подтипа не были обнаружены в мозжечке[9].
Remove ads
Изоформы
Интернализация 5-HT₄-рецепторов имеет изоформенную специфичность.[10]
Физиология и фармакология
Суммиров вкратце
Перспектива
Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₄ играют роль в регуляции процессов памяти, в регуляции аппетита, функции желудочно-кишечного тракта, настроения.[11]
Стимуляция 5-HT₄-рецепторов желудочно-кишечного тракта оказывает противорвотное действие, устраняет гастроэзофагеальный рефлюкс, запоры, ускоряет опорожнение желудка и кишечника, способствует нормализации перистальтики ЖКТ, устранению вздутия, болей, спазмов при синдроме раздражённого кишечника, рефлюксной болезни, гастрите, эзофагите, язве желудка и 12-перстной кишки. Помимо этого, наблюдается также противовоспалительное действие на ЖКТ и стимуляция нейрогенеза в нём. Это обуславливает клиническое применение известных на сегодня 5-HT₄-агонистов в качестве прокинетиков (промоториков) и противорвотных средств при синдроме раздражённого кишечника, тошноте, рвоте, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хронических запорах, гастрите, эзофагите, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, воспалительных заболеваниях кишечника.
Также агонисты 5-HT₄ в эксперименте способны стимулировать дыхание, предотвращать ночные апноэ, предотвращать или уменьшать вызываемую опиоидами депрессию дыхания, не уменьшая при этом их анальгетическое действие. Однако клинического применения это пока не нашло.
В опытах на крысах показано, что один из ключевых симптомов большой депрессии — а именно ангедония (пониженная способность испытывать удовольствие), а не такие симптомы, как снижение поведенческой активности или чувство отчаяния и безнадёжности, связано с уменьшением количества 5-HT₄-рецепторов в гиппокампе[12]
Стимуляция 5-HT₄-рецепторов ЦНС при помощи агонистов или парциальных агонистов оказывает быстро наступающее антидепрессивное и анксиолитическое (противотревожное) действие. При этом антидепрессивный и анксиолитический эффект 5-HT₄-агонистов наступает быстрее, чем антидепрессивный и анксиолитический эффект современных антидепрессантов, таких, как СИОЗС флуоксетин, и не связан со стимулированием нейрогенеза в гиппокампе (не требует для своего развития активации процессов нейрогенеза в гиппокампе, то есть работает и при их блокировке)[13]. Возможно, что стимуляция 5-HT₄-рецепторов за счёт повышения уровня серотонина в синапсах мозга частично обуславливает антидепрессивный и анксиолитический эффект ряда современных антидепрессантов, таких, как СИОЗС, а также их влияние на нейрогенез и нейропластичность.[14] Также возможно, что специфические агонисты или парциальные агонисты 5-HT₄-рецепторов окажутся перспективными новыми быстродействующими антидепрессантами[15]
Показано также положительное влияние агонистов 5-HT₄-рецепторов на нейропластические процессы[16].
Стимуляция 5-HT₄-рецепторов оказывает положительное воздействие на когнитивную функцию, в частности на память и процессы обучения, и способствует устранению когнитивных нарушений у больных шизофренией[17]
Стимуляция 5-HT₄-рецепторов способствует повышению уровня дофамина в ЦНС, однако в настоящее время нет данных о том, что 5-HT₄-рецепторы вовлечены в регуляцию дофаминергической активности в ЦНС[18]. Теоретически стимуляция 5-HT₄-рецепторов через про-дофаминергическое действие должна способствовать улучшению либидо, энергии, мотивации, способности испытывать радость и удовольствие, а также снижать вероятность экстрапирамидных побочных явлений.
Агонисты 5-HT₄ рассматриваются как перспективные новые антидепрессанты[19].
Показано, что 5-HT₄-рецепторы подвергаются даунрегуляции (десенситизации) при хроническом назначении антидепрессанта пароксетина[20]. Кроме того, их количество изначально понижено у крыс, обладающих врождённой предрасположенностью к депрессиям[20].
И напротив, антагонисты 5-HT₄-рецепторов, такие, как пибосерод, оказывают положительное действие при фибрилляции предсердий и при сердечной недостаточности.
Remove ads
Эндокринные эффекты
Суммиров вкратце
Перспектива
Стимуляция центральных 5-HT₄-рецепторов приводит к повышению концентрации КРФ и АКТГ и как следствие кортизола, а также вазопрессина, окситоцина. Однако, судя по всему, 5-HT₄-рецепторы играют сравнительно малую роль в регуляции секреции этих гормонов, по сравнению с 5-HT2A и 5-HT2C[21]. Агонисты 5-HT₄-рецепторов не изменяют уровни КРФ, АКТГ, кортизола, вазопрессина и окситоцина у здоровых лиц.
Стимуляция 5-HT₄-рецепторов коры надпочечников приводит к увеличению концентрации альдостерона в крови[22].
Стимуляция 5-HT₄-рецепторов (например, метоклопрамидом, сульпиридом, цисапридом) также вызывает увеличение секреции катехоламинов мозговым слоем надпочечников и периферическими нервными тканями, и особенно — опухолевыми клетками феохромоцитомы, что может привести к опасному гипертензивному кризу у больных феохромоцитомой или у принимающих ингибиторы МАО.[23] Это настолько специфично, что тест с сульпиридом[24] или с метоклопрамидом[25] даже используется для диагностики феохромоцитомы.
Ткань кортизол-продуцирующих аденом коры надпочечников или ткань гиперплазированных надпочечников нередко проявляет гиперэкспрессию 5-HT₄-рецепторов или их повышенную (аберрантную) чувствительность, вследствие чего у таких больных повышен ответ кортизола на стимуляцию метоклопрамидом[26] или цисапридом[27]. В норме 5-HT₄-агонисты почти не влияют на уровень кортизола в крови.
Способность сульпирида через стимуляцию 5-HT₄-рецепторов и блокаду «тормозных» пресинаптических D₂-рецепторов увеличивать секрецию катехоламинов мозговым слоем надпочечников и периферической нервной тканью, наряду с такими его свойствами, как способность блокировать сосудорасширяющее действие дофамина и вызываемый дофамином диурез и натрийурез, способность повышать секрецию альдостерона и слегка повышать артериальное давление — делает его весьма удобным для лечения больных с наклонностью к ортостатической гипотензии, к вазовагальным обморокам, коллаптоидным состояниям и др.
Remove ads
Связь с психическими заболеваниями
Пониженная плотность 5-HT₄-рецепторов в стриатуме коррелирует с семейным риском заболевания большой депрессией[28]. Это тем более интересно, что 5-HT₄-рецептор недавно идентифицирован как одна из потенциальных мишеней действия существующих антидепрессантов и перспективная мишень для разработки новых.
Лиганды
Суммиров вкратце
Перспектива
В последние десятилетия некоторые лекарства, являющиеся агонистами 5-HT₄-рецепторов, вошли как в научные исследования, так и в клиническую практику. Основным их применением является использование их в качестве противорвотных средств (антиэметиков) и промоториков (или, иначе, прокинетиков) — средств, стимулирующих моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Многие из этих 5-HT₄-агонистов (например, цисаприд, мосаприд, метоклопрамид, рензаприд, закоприд, прукалоприд, сульпирид) являются также активными 5-HT₃-антагонистами и/или антагонистами дофаминовых D₂-рецепторов, что отчасти тоже обуславливает их противорвотную и прокинетическую активность. Поэтому эти соединения не могут считаться селективными 5-HT₄-агонистами. Исследования в этой области продолжаются.[29]
Соединение, названное SB-207,145, меченое радиоактивным 11C (углеродом-11), используется в качестве радиолиганда для 5-HT₄-рецепторов при ПЭТ у свиней[30] и у человека[31].
Агонисты
- BIMU-8
- Цисаприд
- CJ-033,466 — парциальный агонист
- ML-10302[32]
- Мосаприд
- Прукалоприд
- Рензаприд
- RS-67506
- RS-67333 — парциальный агонист
- SL65.0155 — парциальный агонист
- Тегасерод
- Закоприд
- Вералиприд
- Сульпирид[33][34]
Антагонисты
- Пибосерод
- GR-113,808 (1-метил-1H-индол-3-карбоксиловая кислота, [1-[2-[(метилсульфонил)амино]этил]-4-пиперидинил]метиловый эфир)[35]
- GR-125,487
- RS-39604 (1-[4-амино-5-хлоро-2-(3,5-диметоксифенил)метилокси]-3-[1-[2-метилсульфониламино]пиперидин-4-ил]пропан-1-он)
- SB-203,186
- SB-204,070
- ([метокси-11C]1-бутилпиперидин-4-ил)метил 4-амино-3-метоксибензоат[36]
- Спиртовой экстракт ромашки[37]
Remove ads
Примечания
Ссылки
Для дополнительного чтения
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads