Серотониновые рецепторы

Серотониновые рецепторы (5-HT-рецепторы) — рецепторы, активируемые нейромедиатором и гормоном серотонином (5-HT). Они относятся к группам мембранных, сопряжённых с G-белком, лиганд-зависимых ионных каналов (ионотропных).^[1][2][3] Рецепторы 5-HT расположены в центральной и периферической нервной системе, и опосредуют как возбуждающую, так и тормозящую нейротрансмиссию. Рецепторы серотонина взаимодействуют со множеством лекарственных средств и психоактивных веществ, серотонин является их эндогенным лигандом.

Серотонин.

Рецептор 5-HT1B в качестве примера метаботропного серотонинового рецептора. 3D-структурная модель на базе кристаллографических данных.

Серотониновые рецепторы модулируют высвобождение многих нейромедиаторов: глутамата, ГАМК, дофамина, норадреналина и адреналина, ацетилхолина, а также многих гормонов: окситоцина, пролактина, вазопрессина, кортизола, АКТГ и субстанции P. Эти рецепторы влияют на различные физиологические процессы, такие как аппетит, агрессия, тревога, познание, обучение, память, настроение, тошнота, сон и терморегуляция. Они являются мишенями медикаментов, в том числе психотропных, в том числе наркотических веществ, например галлюциногенов и эмпатогенов. Антидепрессанты, нейролептики, аноректики, противорвотные препараты, прокинетики, противомигренозные препараты затрагивают серотониновые рецепторы.^[4]

Рецепторы серотонина обнаружены почти у всех животных и, как известно, даже регулируют продолжительность жизни и поведенческое старение у примитивной нематоды Caenorhabditis elegans^[5][6].

История

Впервые неоднородность серотониновых рецепторов была показана в опытах Gaddum, Picarell (1957): способность серотонина сокращать гладкие мышцы блокировалась диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты (ЛСД), а свойство возбуждать вегетативные ганглии предотвращалось морфином. Соответствующие рецепторы были названы Д- и М- серотониновыми рецепторами. И. Н. Пидевич (1962, 1965) показала, что рефлекторные реакции на серотонин, возникающие с серотониновых рецепторов чувствительных волокон блуждающего нерва, не угнетаются ЛСД и морфином, но конкурентно блокируются типиндолом. Соответствующие рецепторы были названы рецепторами серотонина Т типа.

Позднее места связывания серотонина стали изучать с помощью меченых лигандов, удалось клонировать рецепторы. С использованием новых возможностей были выделены семь семейств рецепторов серотонина: 5-НТ1, 5-НТ2 (Leysen и соавторами,1979, 1981), 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. Некоторые из этих семейств рецепторов имеют подтипы. По мере накопления данных, касающихся роли и фармакологической характеристики рецепторов 5-НТ1-7, появились основания предполагать, что рецепторы 5-НТ2 близки или идентичны Д-рецепторам серотонина; рецепторы 5-НТ3 соответствуют рецепторам серотонина Т-типа; рецепторы 5-НТ4 сходны с М-серотониновыми рецепторами. В дальнейшем была выделена классификация серотониновых рецепторов отдельно от рецепторов дофамина. Рецепторы серотонина метаботропны, состоят из семи доменов и связаны с G-белками, за исключением ионотропного семейства 5-HT3. В 2014 году у маленькой белой бабочки Pieris rapae был выделен новый рецептор 5-HT, получивший название pr5-HT8. Он не встречается у млекопитающих и имеет относительно малое сходство с известными классами рецепторов 5-HT.

Классификация

Семейство	Тип	Механизм действия	Возбуждение/торможение
5-HT1	Gi/Go-связанные	снижение внутриклеточного уровня цАМФ	Тормозящий
5-HT2	Gq/G11-связанные	повышение клеточного уровня инозитолтрифосфата (IP3) и Диацилглицерина (DAG)	Возбуждающий
5-HT3	лиганд-зависимые Na+ и K+ катионный каналы	деполяризация мембраны	Возбуждающий
5-HT4	Gs-связанные	повышение клеточного уровня цАМФ	Возбуждающий
5-HT5	G-белок-связанные; основная связь показана с Gi/o	ингибирование активности аденилатциклазы[7]	Тормозящий
5-HT6	Gs-связанные	повышение внутриклеточного уровня цАМФ	Возбуждающий
5-HT7	Gs-связанные	повышение внутриклеточного уровня цАМФ.	Возбуждающий

Подтипы

Обзор серотониновых рецепторов
Рецептор (впервые клонирован)	Ген	Размещение	Функция	Агонист	Антагонист	Лекарственные средства, которые действуют на эти рецепторы
5-HT1A (1987)	HTR1A	Кровеносные сосуды ЦНС	Аддикция[8][9][10] Агрессия[11] Тревога[12] Аппетит[13] Ауторецептор Давление крови[14][15] Кардиоваскулярная функция[16] Рвота[17] Частота сердечных сокращений[14][15] Импульсивность[18] Память[19][20] Настроение[21] Тошнота[17] Ноцицепция[22] Эрекция полового члена[23] Мидриаз[24] Дыхание[25] Сексуальное поведение[26] Сон[27] Общительность[28] Терморегуляция[29] Вазоконстрикция[30]	Селективные (селективность для 5-HT1A по сравнению с другими 5-HT рецепторами) Каннабидиол (активность и эффективность неизвестна) F-15,599 (Сильнодействующее и селективное для 5-HT1A-рецепторов соединение) Флесиноксан (Мощный агонист, EC50 = 24 nM) Гепирон (Частичный агонист, Ki = 70 nM) Галоперидол[31] Ипсапирон (Частичный агонист, Ki= 12,1nM. Обладает антидепрессивным и анксиолитическим свойствами) Тразодон (SARI. Селективный в том смысле, что он на все другие 5-НТ-рецепторы действует либо как антагонист, либо не оказывает на них никакого действия. Kd = 78 nM) Иохимбин (Неселективный частичный агонист, с умеренной аффинностью, используется для лечения сексуальных дисфункций) Тандоспирон (Сильный и селективный частичный агонист. Ki = 27 ± 5 nM транквилизатор и антидепрессант) Вортиоксетин (полный агонист) Неселективные 5-CT (Мощный агонист- Ki = 250 ± 50 pM) 8-OH-DPAT (Мощный, почти селективный агонист (имеет некоторую аффинность с 5-HT7, SERT и serotonin releasing agent)) Арипипразол (Атипичный антипсихотик) Буспирон[32] (Частичный агонист, IA = 0,465. Транквилизатор и антидепрессант)[32] Зипрасидон (Атипичный антипсихотик. Частичный агонист - Ki = 3,4 nM)	BMY 7378 Цианопиндолол Йодоцианопиндолол Lecozotan Methiothepin Метисергид (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2933009) NAN-190 Небиволол Nefazodone (SARI. Acts as an antagonist see https://pubchem.ncbi.nlm.nih.govWAY-100,135 WAY-100,635 Mefway	Анальгетики Антидепрессанты Анксиолитики(например, Буспирон (частичный агонист), U-92,016-A (полный агонист), LY297996 [33] (антагонист)) Ноотропные средства (антагонисты) Средства облегчения негативных симптомов психоза
5-HT1B (1992)	HTR1B	Кровеносные сосуды ЦНС	Аддикция [34] Агрессия[11] Тревога[35][36][37] Ауторецептор Обучение[38] Движение[39] Память[38] Настроение[37] Эрекция[23] Сексуальное поведение[26] Вазоконстрикция	5-CT CGS-12066A CP-93,129 CP-94,253 Dihydroergotamine Eltoprazine Эрготамин Вортиоксетин (частичный агонист) Метисергид RU 24969 TFMPP Триптаны[32] (antimigraine[32]) Золмитриптан Элетриптан Суматриптан	Альпренолол AR-A000002 Азенапин Цианопиндолол GR-127,935 Йодоцианопиндолол Isamoltane Метерголин Methiothepin Окспренолол Пиндолол Пропранолол SB-216,641 Иохимбин	Средства, снимающие приступы мигрени (например, триптаны)
5-HT1D (1991)	HTR1D	Кровеносные сосуды ЦНС	Тревога[40][41] Авторецептор Движение[39] Вазоконстрикция	5-CT CP-135,807 Dihydroergotamine Эрготамин Метисергид Триптаны[32] (средства против мигрени[32]) Алмотриптан Элетриптан Фроватриптан Наратриптан Ризатриптан Суматриптан Золмитриптан Иохимбин	BRL-15572 GR-127,935 Кетансерин Metergoline Methiothepin Раувольсин Ритансерин Зипрасидон Вортиоксетин	Средства, снимающие приступы мигрени (например, триптаны)
5-HT1E (1992)	HTR1E	Кровеносные сосуды ЦНС		BRL-54443		Неизвестны
5-HT1F (1993)	HTR1F	ЦНС	Мигрень	BRL-54443 Lasmiditan LY-334,370 Наратриптан		Неизвестны
5-HT1P	Не клонирован	ЖКТ	Перистальтика[42][43]	5-OHIP[43] 2-Methyl-5-HT[44] 5-BOHIP[45]	5-HTP-DP[43]	Неизвестны
5-HT2A (1988)	HTR2A	Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тромбоциты ПНС Гладкая мускулатура	Аддикция [46] Тревога[47] Аппетит Когниция (познание) Воображение Обучение Память Настроение Восприятие Сексуальное поведение[48] Сон[49] Терморегуляция[50] Вазоконстрикция[51]	25I-NBOMe (полный агонист) 2C-B 5-MeO-DMT Бензилпиперазин Буфотенин Диметилтриптамин DOM Ergonovine Лизурид ЛСД Мескалин Myristicin Псилоцин Псилоцибин TFMPP (частичный агонист или антагонист) Иохимбин	Атипичные антипсихотики Клозапин[32] Оланзапин Кветиапин Рисперидон Зипрасидон Луразидон Арипипразол Карипразин Азенапин Амитриптилин Кломипрамин Ципрогептадин Eplivanserin Этоперидон Илоперидон Кетансерин[32] (антигипертензивное средство[32]) Метисергид Миансерин Миртазапин Nefazodone Пимавансерин Пизотифен Ритансерин Тразодон	Атипичные антипсихотики (антагонисты) Психоделики (частичные агонисты) NaSSAs (антидепрессанты и анксиолитики)
5-HT2B (1992)	HTR2B	Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тромбоциты ПНС Гладкая мускулатура	Тревога[52][53][54] Аппетит[55] Кардиоваскулярная функция Моторика ЖКТ[56] Сон[49] Вазоконстрикция	BW-723C86 Фенфлурамин МДМА Норфенфлурамин Ro60-0175	Агомелатин Азенапин Бензилпиперазин Кетансерин Метисергид Ритансерин RS-127,445 Тегасерод Иохимбин Арипипразол (обратный агонист) Карипразин	Средства, снимающие приступы мигрени (антагонисты)
5-HT2C (1988)	HTR2C	Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тромбоциты ПНС Гладкая мускулатура	Аддикция (модулирующая)[46] Тревога[57][58][59] Аппетит Моторика ЖКТ[60] Гетерорецептор для норадреналина и дофамина Движение Настроение[58][59] Эрекция[61][62] Сексуальное поведение[48] Сон[63] Терморегуляция[50] Вазоконстрикция	A-372,159 AL-38022A Арипипразол Эргоновин Лоркасерин Ro60-0175 TFMPP Тразодон[32] (Снотворное[32]) YM-348	Агомелатин[32] (антидепрессант[32]) Амитриптилин Азенапин Кломипрамин Клозапин[32] (нейролептик[32]) Ципрогептадин Димеболин Eltoprazine Этоперидон Флуоксетин Илоперидон Кетансерин[32] (антигипертензивное средство[32]) Лизурид Метисергид[64] Миансерин Миртазапин Nefazodone Оланзапин Пароксетин Кветиапин Рисперидон Ритансерин Трамадол Тразодон Зипрасидон	Антидепрессанты (например, Агомелатин, Флуоксетин)
5-HT3 (1993)	HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E	ЦНС ЖКТ ПНС	Аддикция Тревога Рвота Моторика ЖКТ Обучение[65] Память[65] Тошнота	2-Methyl-5-HT Бензилпиперазин RS-56812	Алосетрон Некоторые противорвотные средства[32] Доласетрон Ондансетрон[32] Гранисетрон Трописетрон Клозапин Мемантин Метоклопрамид Миансерин Миртазапин Оланзапин Кветиапин Вортиоксетин	Противорвотные средства
5-HT4 (1995)	HTR4	ЦНС ЖКТ ПНС	Тревога[66][67] Аппетит[68][69] Моторика ЖКТ Обучение[70][71] Память[70][71][72] Настроение[73][74] Дыхание[25][75]	5-MT BIMU-8 Цинитаприд Цизаприд[32] (гастропрокинетик) Dazopride Метоклопрамид Мозаприд Прукалоприд RS-67333 Рензаприд Тегасерод Закоприд	L-Лизин[66] Пибосерод	Неизвестны
5-HT5A (1994)	HTR5A	ЦНС	Авторецептор Движение[7]	5-CT Эрготамин Валериановая кислота[76]	Азенапин Димеболин Methiothepin Ритансерин SB-699,551 SB-699,551-A	Нет до сих пор
5-HT5B (1993)	HTR5BP	функции в грызунах, псевдоген в людях				Нет до сих пор
5-HT6 (1993)	HTR6	ЦНС	Тревога[77][78] Когниция[79] Обучение[80] Память[80] Настроение[78][81]	EMD-386,088 EMDT	Амитриптилин Арипипразол Азенапин Кломипрамин Клозапин Димеболин EGIS-12233 Илоперидон MS-245 Оланзапин Ro04-6790 SB-258,585 SB-271,046[82] SB-357,134 SB-399,885	Нет до сих пор
5-HT7 (1993)	HTR7	Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ	Тревога[83][84] Авторецептор Память[85][86] Настроение[83][84] Дыхание[87][88] Сон[83][88][89] Терморегуляция Вазоконстрикция	5-CT 8-OH-DPAT AS-19 E-55888 RA-7	Амитриптилин Арипипразол Азенапин Кломипрамин Клозапин EGIS-12233 Илоперидон Имипрамин Кетансерин Оланзапин Ритансерин Рисперидон Луразидон SB-269,970 Вортиоксетин	Антидепрессанты

Следует отметить, что 5-НТ_1С рецептор после клонирования и дополнительной характеристики, был причислен к семейству 5-HT₂ и переименован в 5-НТ_2С, поскольку имеет больше общего с этим семейством, нежели с 5-НТ₁.

Очень неселективные агонисты 5-HT подтипов рецепторов включают эрготамин (средство против мигрени), которое активирует 5-HT_1A, 5-HT_1D, 5-HT_1B, D₂ рецепторы, а также рецепторы норадреналина^[32]. ЛСД (психоделик) представляет собой агонист следующих 5-НТ рецепторов: 5-HT_1A, 5-НТ_2А, 5-HT_2C, 5-HT_5A, 5-НТ₅, 5-НТ₆^[32].

См. также

• Антидепрессанты
• Серотониновый синдром
• Серотонин
• Нейромедиатор
• Моноаминоксидаза (МАО)

Ссылки

• Серотониновые рецепторы — medbiol.ru