Лучшие вопросы
Таймлайн
Чат
Перспективы
5-HT6-рецептор
Из Википедии, свободной энциклопедии
Remove ads
5-HT₆-рецептор — подтип серотониновых рецепторов, который связывает эндогенный нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT)[5]. Он относится к классу G-белок-связанных метаботропных рецепторов и связан с Gsα. Он медиирует возбуждающую нейротрансмиссию[5]. Этот рецепторный белок у человека кодируется геном HTR6[6].
Remove ads
Распределение в организме
Рецепторы подтипа 5-HT₆ находятся почти исключительно в центральной нервной системе, прежде всего в головном мозгу[7]. Они широко представлены в разных областях мозга, включая, но не ограничиваясь, обонятельной луковицей, корой больших полушарий (особенно фронтальной и энторинальной корой), прилежащее ядро, полосатое тело (стриатум), хвостатое ядро, гиппокамп и мозжечок.[8][9][10]. С учётом широкой представленности этого подтипа рецепторов в экстрапирамидной системе, лимбике и коре больших полушарий, можно предположить, что рецепторы подтипа 5-HT₆ играют существенную роль в обеспечении таких функций, как контроль движений, регуляция настроения и эмоций, когнитивные функции и память[7][10][11].
Remove ads
Функция
Суммиров вкратце
Перспектива
Блокада центральных 5-HT₆-рецепторов увеличивает глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в различных областях мозга,[12][13][14][15] в то время как активация 5-HT₆-рецепторов усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию во всей ЦНС.[16] Антагонисты 5-HT₆-рецепторов также усиливают высвобождение дофамина и норадреналина во фронтальной коре[15][17], в то время как стимуляция 5-HT₆-рецепторов приводит к противоположному эффекту (угнетению выделения дофамина и норадреналина).[16]
Несмотря на то, что 5-HT₆-рецептор функционально является возбуждающим рецептором, большинство их расположены на «тормозящих» ГАМКергических нейронах, и поэтому стимуляция 5-HT₆-рецепторов производит, в целом, эффект общего угнетения активности ЦНС.[16] В соответствии с этим, антагонисты 5-HT₆-рецепторов улучшают когнитивные функции, способность к обучению, внимание и память.[18] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов, такие, как латрепирдин, идалопирдин (Lu AE58054) и SB-742,457 в настоящее время проходят клинические испытания в качестве потенциальных новых средств лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции.[15][19][20] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов также обладают способностью понижать аппетит и способствовать похудению (снижению массы тела) и вторичному улучшению метаболических показателей, таких, как уровень холестерина в крови, толерантность к глюкозе. Как следствие, PRX-07034, BVT-5,182 и BVT-74,316 — селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов — в настоящее время исследуются как потенциальные средства для лечения ожирения.[21][22]
В последнее время селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов WAY-181,187 и WAY-208,466 показали активность в моделях на крысах таких психических заболеваний, как большая депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Возможно, что эти или какие-либо будущие другие селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов окажутся эффективными средствами для лечения депрессий, тревожных расстройств и/или ОКР.[16][23] В дополнение, недавно выдвинуто обоснованное предположение, что активация 5-HT₆ рецепторов, вероятно, играет важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.
Вероятно также, что антагонизм ряда атипичных антипсихотиков (например, оланзапина, амисульприда, клозапина, азенапина) к 5-HT₆-рецепторам, наряду с антагонизмом к некоторым другим подтипам серотониновых рецепторов, обуславливает их эффективность в отношении когнитивных нарушений при шизофрении и при депрессиях, а также их антидепрессивные и активирующие свойства и низкую вероятность экстрапирамидных побочных явлений.
Антагонизму вортиоксетина в отношении 5-HT₆-рецепторов (наряду с его антагонизмом в отношении 5-HT₇-рецепторов и некоторых других подтипов) приписывают его способность улучшать когнитивные функции даже у тех депрессивных больных, которые являются нонреспондерами к вортиоксетину с точки зрения улучшения симптомов депрессии.
Remove ads
Генетика
Рецептор подтипа 5-HT₆ кодируется геном HTR6. Поскольку белок, кодируемый этим геном, является нейрорецепторным белком, представленным в основном в ткани мозга, представляется вполне возможным и даже более чем вероятным, что генетические вариации (полиморфизмы) в этом гене могут оказывать влияние на те или иные функции мозга. Исходя из этого предположения, различные исследовательские группы изучали вопрос о том, связаны ли полиморфизмы в этом гене с какими-либо параметрами функционирования мозга, в частности с возможным наличием психических заболеваний у носителя.
Так, например, в 2004 году одна китайская исследовательская группа обнаружила корреляцию между наличием полиморфизма C267T (rs1805054) и болезнью Альцгеймера.[24]
Другая исследовательская группа обнаружила связь этого же полиморфизма (C267T) с болезнью Паркинсона.[25]
Имеются также работы, связывающие этот полиморфизм с предрасположенностью к большой депрессии.
Лиганды
Суммиров вкратце
Перспектива
В настоящее время уже найдено большое количество селективных лигандов 5-HT₆-рецепторов. Синтез новых соединений со свойствами селективных агонистов или антагонистов 5-HT₆-рецепторов является в настоящее время перспективной и быстро развивающейся областью современных фармакологических исследований.[26][27][28][29][30][31][32]
Агонисты
- EMD-386,088 — мощный и селективный агонист 5-HT₆-рецепторов (EC50 1nM)[33]
- 2-этил-5-метокси-N,N-диметилтриптамин[34]
- WAY-181,187[16]
- WAY-208,466[16]
- N1-(6-хлороимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-сульфонил)триптамин (соединение 11q)[35]
- N-(инден-5-ил)имидазотиазол-5-сульфонамид (43): Ki = 4.5nM, EC50 = 0.9nM, Emax = 98 %[36]
- E-6837 — полный агонист человеческих 5-HT₆-рецепторов
Парциальные агонисты
Антагонисты
- BVT-5182[39]
- BVT-74316[40]
- Церлапирдин
- EGIS-12233 — смешанный антагонист 5-HT₆- / 5-HT₇-рецепторов
- Идалопирдин (Lu AE58054) — селективный антагонист 5-HT₆-рецепторов
- Латрепирдин — неселективный антагонист 5-HT₆-рецепторов[41] и его структурные аналоги[42]
- MS-245
- PRX-07034
- SB-258,585
- SB-271,046
- SB-357,134
- SB-399,885
- SB-742,457
- Ro04-6790
- Атипичные антипсихотики: оланзапин, азенапин, клозапин, амисульприд и др.
- Вортиоксетин
- WAY-255315 / SAM-315: Ki = 1.1nM, IC = 13nM[43]
Remove ads
Примечания
Для дополнительного чтения
Ссылки
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads