5-HT7-рецептор

5-HT₇-рецептор — один из подтипов серотониновых рецепторов, относящийся к семейству метаботропных G-белок-связанных рецепторов на мембране клетки. Он активируется нейромедиатором серотонином (5-гидрокситриптамином, 5-HT)^[5]. Рецепторы подтипа 5-HT₇ связаны с гетеротримерным G-белком G_s, который стимулирует образование внутриклеточных сигнальных молекул (вторичных мессенджеров) — молекул цАМФ.^[6][7] Он экспрессируется в различных тканях человека, в особенности в мозге, в желудочно-кишечном тракте и в кровеносных сосудах.^[7] В последнее время 5-HT₇-рецептор является мишенью для разработки новых лекарств, предназначенных для лечения различных заболеваний, в частности, лекарств для лечения депрессий, то есть антидепрессантов.^[8] Рецепторы подтипа 5-HT₇ кодируются геном HTR7, который у человека транскрипционируется путём альтернативного сплайсинга в 3 различных сплайс-варианта — 5-HT₇_(a), 5-HT₇_(b), 5-HT₇_(d). Вариант 5-HT₇_(c) у человека отсутствует, зато имеется у крыс, у которых отсутствует 5-HT₇_(d)^[9].

5-HT7-рецептор
Идентификаторы
Псевдонимы	HTR7, 5-HT7, 5-HT7 receptor, 5-hydroxytryptamine receptor 7
Внешние ID	OMIM: 182137 MGI: 99841 HomoloGene: 20244 GeneCards: HTR7
Расположение гена (человек) Хр. 10-я хромосома человека[1] Локус 10q23.31 Начало 90,740,823 bp[1] Конец 90,858,039 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 19-я хромосома мыши[2] Локус 19 C2|19 30.3 cM Начало 35,936,134 bp[2] Конец 36,034,907 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в secondary oocyte left testis lateral nuclear group of thalamus right testis Descending thoracic aorta stromal cell of endometrium Наибольшая экспрессия в medial dorsal nucleus lateral septal nucleus medial geniculate nucleus utricle dorsomedial hypothalamic nucleus lateral hypothalamus Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция G protein-coupled receptor activity signal transducer activity neurotransmitter receptor activity G protein-coupled serotonin receptor activity serotonin binding связывание с белками плазмы Компонент клетки часть мембраны клеточная мембрана часть клеточной мембраны мембрана дендрит Биологический процесс smooth muscle contraction G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger циркадный ритм кровообращение вазоконстрикция передача сигнала chemical synaptic transmission adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway G protein-coupled receptor signaling pathway G protein-coupled serotonin receptor signaling pathway Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 3363 15566 Ensembl ENSG00000148680 ENSMUSG00000024798 UniProt P34969 P32304 RefSeq (мРНК) NM_019860 NM_000872 NM_019859 NM_008315 NM_001347442 NM_001360297 NM_001360298 NM_001360300 NM_001360318 RefSeq (белок) NP_000863 NP_062873 NP_062874 NP_001334371 NP_032341 NP_001347226 NP_001347227 NP_001347229 NP_001347247 Локус (UCSC) Chr 10: 90.74 – 90.86 Mb Chr 19: 35.94 – 36.03 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Функция

У человека нейромедиатор серотонин играет важную роль в регуляции различных когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций и реакций. Многие из этих регуляторных функций, по-видимому, осуществляются именно через рецепторы подтипа 5-HT₇. Эти рецепторы, кодируемые геном HTR7, относятся к суперсемейству G-белок-связанных рецепторов. Когда 5-HT₇ рецептор активируется серотонином, запускается нисходящий сигнальный каскад, начинающийся с высвобождения из GPCR-комплекса стимулирующего гетеротримерного G-белка, так называемого G_sα. В свою очередь, этот белок G_sα активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата.

Рецепторы подтипа 5-HT₇ играют роль в расслаблении гладких мышц сосудов и желудочно-кишечного тракта.^[5] В мозгу наиболее высокая плотность 5-HT₇-рецепторов обнаруживается в таламусе и гипоталамусе. Достаточно высокие концентрации этого рецептора обнаруживаются также в гиппокампе, лимбической системе и коре. Рецепторы подтипа 5-HT₇ вовлечены в регуляцию температуры тела, циркадного ритма, сна, процессов обучения и памяти. Существуют также данные о том, что 5-HT₇-рецепторы могут быть вовлечены в регуляцию настроения и эмоций, что, возможно, делает их важной мишенью при лечении депрессий и при разработке новых антидепрессантов.^[10][11]

Открытие

В 1983 году было впервые обнаружено свидетельство существования особого подтипа серотониновых рецепторов, функционально сходного с 5-HT₁, но не идентичного ему.^[12] Десять лет спустя, в 1993 году, был выделен, клонирован и охарактеризован 5-HT₇-рецептор.^[7] После этого стало очевидным, что рецептор, впервые описанный в 1983 году, является именно 5-HT₇-рецептором.^[13]

Варианты альтернативного сплайсинга

У человека обнаружены три варианта альтернативного сплайсинга, обозначаемые h5-HT₇_(a), h5-HT₇_(b) и h5-HT₇_(d), которые кодируют рецепторы, отличающиеся лишь C-концом.^[9] Вариант рецептора h5-HT₇_(a) является вариантом полной длины (445 аминокислот),^[7] в то время как вариант h5-HT₇_(b) — это тот же белок, обрезанный на 432-й аминокислоте вследствие наличия альтернативного донорского сплайсинг-сайта. Изоформа h5-HT₇_(d) отличается: удержание экзоновой кассеты в регионе, кодирующем C-конец белка, вызывает образование аминокислотной последовательности из 479 аминокислот с C-терминальным концом, значительно отличающимся от h5-HT₇_(a). Сплайсинг-вариант 5-HT₇_(c) обнаруживается в тканях крысы, но не обнаруживается у человека. И наоборот, крысы не экспрессируют вариант сплайсинга, гомологичный человеческому h5-HT₇_(d), потому что крысиный ген белка 5-HT₇-рецептора не имеет экзона, необходимого для кодирования этой изоформы.^[9] Аффинность различных лекарств к разным вариантам сплайсинга 5-HT₇-рецептора сходна;^[14] однако эффективность обратных агонистов (степень их внутренней обратной агонистической активности), судя по всему, зависит от сплайс-варианта рецептора, то есть отличается для разных вариантов сплайсинга.^[15]

Клиническое значение

Ген белка 5-HT₇-рецептора является возможным кандидатом на вовлечённость в развитие аутизма и ряда других психических заболеваний.^[16]

Лиганды

С рецепторами подтипа 5-HT₇ со средней или высокой степенью аффинитета связывается значительное количество разнообразных лигандов.

Агонисты

Агонисты имитируют эффекты эндогенного лиганда, которым для 5-HT₇-рецепторов является серотонин (связывание серотонина с 5-HT₇-рецепторами приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического АМФ).

• 5-карбоксамидотриптамин (5-CT)
• 5-метокситриптамин (5-MT, 5-MeOT)
• 8-OH-DPAT (смешанный 5-HT_1A / 5-HT₇ агонист)^[17]
• арипипразол (слабый парциальный агонист, однако связывается с рецептором сильнее серотонина, и, таким образом, фактически является антагонистом)^[18]
• AS-19
• E-55888^[19]
• E-57431^[20]
• LP-12 (4-(2-дифенил)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-1-пиперазин-гексанамид)
• LP-44 (4-[2-(метилтио)фенил]-N-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-1-пиперазин-гексанамид)
• LP-211
• ЛСД
• MSD-5a^[21]
• N_ω-метилсеротонин^[22]
• N-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-4-арил-1-пиперазин-гексанамиды (могут быть как агонистами, так и антагонистами в зависимости от того, какими радикалами замещена боковая цепь)^[23][24]
• N,N-диметилтриптамин
• RA-7 (1-(2-дифенил)пиперазин)

Антагонисты

Нейтральные антагонисты (также называемые «молчаливыми антагонистами») связываются с рецепторами, но не имеют собственной внутренней активности, и лишь блокируют связывание с рецептором как агонистов, так и обратных агонистов.

Обратные агонисты ингибируют конституциональную (встроенную) активность рецептора, вызывая эффекты, противоположные эффектам агонистов (в случае 5-HT₇-рецептора — эффект снижения содержания в клетке циклического АМФ).^[25][26] Обычно в литературе и нейтральные антагонисты, и обратные агонисты описываются вместе под одной рубрикой «антагонисты». В случае 5-HT₇-рецепторов проведение грани между нейтральными антагонистами и обратными агонистами осложняется ещё и тем, что внутренняя антагонистическая (то есть обратная агонистическая) активность различных лигандов-антагонистов различна по отношению к различным вариантам альтернативного сплайсинга 5-HT₇-рецептора. Так, например, месулергин и метерголин считаются нейтральными антагонистами по отношению к изоформам рецептора h5-HT₇_(a) и h5-HT₇_(d), но проявляют выраженную обратную агонистическую активность по отношению к h5-HT₇_(b) варианту сплайсинга 5-HT₇-рецептора.

Нейтральные антагонисты

Сильными антагонистами 5-HT₇-рецепторов являются многие антидепрессанты и многие атипичные антипсихотики, а также некоторые из типичных антипсихотиков (в частности трифлуоперазин, фторфеназин). Это может, наряду с другими механизмами, частично обуславливать антидепрессивный эффект этих антидепрессантов и атипичных антипсихотиков, а также способность указанных антипсихотиков потенцировать действие антидепрессантов.

Антагонистами 5-HT₇-рецепторов являются также многие противомигренозные препараты, такие, как метисергид, кетансерин, ритансерин. Возможно, что антагонизм по отношению к 5-HT₇-рецепторам вносит свой вклад в их антимигренозное профилактическое действие.

Предположение о связи антагонизма к 5-HT₇ с наличием или усилением антидепрессивной активности служило одним из мотивов к разработке вортиоксетина — атипичного антидепрессанта, который, помимо способности к ингибированию обратного захвата серотонина, обладает также тропностью к целому ряду серотониновых рецепторов, в частности является сильным антагонистом 5-HT₇-рецепторов.

Антидепрессанты

• амитриптилин
• амоксапин
• кломипрамин
• имипрамин
• мапротилин
• миансерин
• вортиоксетин

Атипичные антипсихотики

• амисульприд^[27]
• сульпирид
• оланзапин
• клозапин
• зипрасидон
• луразидон
• сертиндол
• зотепин

Традиционные (типичные) антипсихотики

• фторфеназин
• трифлуоперазин
• спиперон
• локсапин

Антимигренозные препараты

• метисергид
• месулергин
• кетансерин
• ритансерин

Антидементные препараты

• флуперлапин
• тенилапин

Разное

• ципрогептадин

Исследовательские препараты

• 3-{4-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-3-этил-6-фторо-1,3-дигидро-2H-индол-2-он^[28]
• DR-4485
• EGIS-12233 (смешанный 5-HT₆- / 5-HT₇-антагонист)
• ICI 169,369
• LY-215,840
• SB-258,719^[29][30][31]
• SB-258,741^[31]
• SB-269,970 (высоко селективный по отношению к 5-HT₇-рецепторам)^[32]
• SB-656,104-A^[33]
• SB-691,673^[29]
• TFMPP
• AVN-101 (CD-008-0045)^[34][35]

Инактивирующие антагонисты

Инактивирующие антагонисты являются неконкурентными антагонистами, которые вызывают перманентную нечувствительность рецептора к агонисту (даже после освобождения рецептора от связывания с инактивирующим антагонистоv), что напоминает эффект десенситизации рецепторов, наблюдаемый при их длительной или повторяющейся стимуляции агонистом. Однако инактивация 5-HT₇-рецепторов существующими на сегодня «инактивирующими антагонистами» происходит не по классическим механизмам рецепторной инактивации или десенситизации, таким, как фосфорилирование рецепторного белка, связывание рецепторного белка с бета-арестином или интернализация рецептора (его «проваливание» внутрь клетки).^[36] Вместо этого существующие на сегодняшний день инактивирующие антагонисты необратимо или псевдо-необратимо ковалентно связываются с 5-HT₇ рецептором, как показывают опыты с меченым радиоактивным [³H]-рисперидоном.^[37][38]

Среди инактивирующих антагонистов 5-HT₇-рецепторов обнаруживаются уже известные антимигренозные соединения, а также уже известные типичные и атипичные антипсихотики. Возможно, что наличие у бромокриптина и лизурида антидепрессивной активности связано не только с их агонизмом к D₂-рецепторам, но и с их необратимым антагонизмом к 5-HT₇-рецепторам и ряду других серотониновых рецепторов. То же замечание касается рисперидона и палиперидона.

Антимигренозные препараты

• метерголин^[38]

Дофаминергические агонисты

• бромокриптин^[38]
• лизурид^[38]

Типичные антипсихотики

• метиотепин^[37]

Атипичные антипсихотики

• палиперидон^[37]
• рисперидон^[37]