BDNF

Нейротрофический фактор мозга (также нейротропный фактор мозга; англ. brain-derived neurotrophic factor) — белок человека, кодируемый геном BDNF^[1][2]. BDNF — относится к нейротрофинам, веществам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов.

BDNF
Идентификаторы
Псевдонимы	abrineurinBDNFneurotrophinbrain-derived neurotrophic factor
Внешние ID	GeneCards:
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) н/д н/д BioGPS Дополнительные справочные данные
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez н/д н/д Ensembl н/д н/д UniProt н/д н/д RefSeq (мРНК) н/д н/д RefSeq (белок) н/д н/д Локус (UCSC) н/д н/д Поиск по PubMed н/д н/д
Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Функции

BDNF действует на определенные нейроны центральной и периферической нервных систем, помогая выживать появляющимся нейронам, увеличивает численность и дифференциацию новых нейронов и синапсов^[3][4]. В головном мозге он активен в гиппокампе, коре и в переднем мозге — областях, отвечающих за обучение и память^[5]. Также он выражен в сетчатке, моторных нейронах, почках, слюне и простате^[6].

BDNF важен для долговременной памяти^[7]. Несмотря на то, что подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих образуется внутриутробно, некоторые части взрослого мозга сохраняют способность создавать новые нейроны из стволовых клеток при процессе, называемом нейрогенез. Нейротрофины — это протеины, помогающие стимулировать и контролировать этот процесс, один из самых активных — BDNF^[8][9][10]. Мыши, рожденные без способности к синтезу BDNF, страдают от дефектов мозга и чувствительной нервной системы, связанными с развитием, и погибают вскоре после рождения — таким образом можно предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном нервном развитии^[11]. Другие нейротрофины, структурно родственные BDNF — NT-3, NT-4 и NGF.

BDNF синтезируется на эндоплазматическом ретикулуме и выделяется везикулами плотной сердцевины. Он метится карбоксипептидазой E (CPE), и нарушение этой метки, предположительно, вызывает проблемы в сортировке BDNF в везикулах. Фенотип мыши без BDNF может быть проблемным, включая послеродовую смертность. Другие особенности включают в себя ущерб сенсорной нервной системы, что влияет на координацию, вестибулярный аппарат, слух, вкус и дыхание. Такие мыши также проявляют мозжечковые нарушения и рост численности симпатических нейронов.

Определённые типы физических упражнений вызывают явное (трёхкратное) усиление синтеза BDNF в человеческом мозге — феномен, частично связанный с вызванным упражнениями нейрогенезом и улучшении когнитивной (познавательной) функции^{[12][13][14][15]}. Ниацин появляется для усиления выделения BDNF и TrkB (тропомиозиновый рецептор киназы B)^[16].

Механизм действия

BDNF связывается как минимум с двумя рецепторами на поверхности клеток, которые способны отвечать на этот фактор роста: TrkB^[17][17] и LNGFR (рецептор низкой аффинности нервного фактора роста, также известный как p75).^[18] BDNF также может модулировать активность различных рецепторов нейротрансмиттеров, включая Альфа-7-никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7nAChR).^[19] Было также показано, что BDNF взаимодействует с сигнальной цепочкой reelin.^[20] В период развития мозга клетки Кахаля-Ретциуса снижают экспрессию рилина под воздействием BDNF.^[21]

TrkB

Рецептор TrkB кодируется геном NTRK2 и является членом семейства рецепторов тирозинкиназ, в которое также входят TrkA и TrkC. Автофосфорилирование TrkB зависит от его связывания с лигандом BDNF, широко экспрессируемым активностью зависимым нейротрофическим фактором, который регулирует синаптическую пластичность и дисрегулируется после гипоксического повреждения.

LNGFR

Роль другого рецептора BDNF, p75, менее ясна. В то время как рецептор TrkB взаимодействует с BDNF специфически для лиганда, все нейротрофины могут взаимодействовать с рецептором p75.^[22] Когда активируется рецептор p75, это приводит к активации рецептора NFkB.^[22] Таким образом, нейротрофическое сигнализирование может инициировать апоптоз вместо путей выживания в клетках, экспрессирующих рецептор p75 в отсутствие рецепторов Trk. Недавние исследования показали, что укороченная изоформа рецептора TrkB (t-TrkB) может действовать как доминантный негативный элемент для нейротрофинового рецептора p75, ингибируя активность p75 и предотвращая клеточную гибель, индуцированную BDNF.^[23]

Экспрессия

Белок BDNF кодируется геном, который также называется BDNF, и находится у человека на хромосоме 11.^[24][25] Структурно транскрипция BDNF регулируется восемью различными промоторами, каждый из которых приводит к образованию различных транскриптов, содержащих один из восьми некодируемых 5' экзонов (I-VIII), сплочённых с 3' кодирующим экзоном. Активность промотора IV, ведущая к транслированию мРНК, содержащей экзон IV, сильно стимулируется кальцием и в основном контролируется регуляторным компонентом CREB, что предполагает возможную роль транскрипционного фактора CREB как источника активности BDNF, зависимой от активности.^[26]

Существует несколько механизмов, через которые нейронная активность может увеличивать специфическую экспрессию экзона IV BDNF.^[26] Возбуждение нейронов, индуцированное стимулом, может привести к активации NMDA рецептора, что вызывает кальциевый поток. Через каскад сигнальных молекул, требующих Erk, CaM KII/IV, PI3K и PLC, активация NMDA рецептора может инициировать транскрипцию экзона IV BDNF. Экспрессия экзона IV BDNF также, по-видимому, может дополнительно стимулировать свою собственную экспрессию через активацию TrkB. BDNF высвобождается из постсинаптической мембраны в зависимости от активности, что позволяет ему воздействовать на локальные рецепторы TrkB и вызывать эффекты, которые могут привести к каскадам сигнализации, также вовлекающим Erk и CaM KII/IV.^[26][27] Оба этих пути, вероятно, включают кальций-зависимую фосфорилиацию CREB на Ser133, что позволяет ему взаимодействовать с регуляторным доменом Cre BDNF и активировать транскрипцию.^[28] Однако сигнальная активность NMDA-рецепторов, вероятно, необходима для запуска увеличения экспрессии экзона IV BDNF, поскольку обычно взаимодействие CREB с CRE и последующий перевод транскрипта BDNF блокируются транскрипционным фактором с основным петлевидно-спиральным структурным элементом 2 (BHLHB2).^[29] Активация NMDA-рецептора вызывает высвобождение регуляторного ингибитора, что позволяет активировать экспрессию экзона IV BDNF в ответ на кальциевый поток, инициированный активностью.^[29] Активация рецептора дофамина D5 также способствует экспрессии BDNF в нейронах префронтальной коры.^[30]

BDNF-AS

Геномный локус, кодирующий BDNF, является структурно сложным и также кодирует BDNF-антисенс (BDNF-AS; см. Антисмысловые РНК, также известный как BDNFOS или ANTI-BDNF).^[31][32][33] BDNF-AS — это длинная некодирующая РНК (lncRNA), транскрибируемая с противоположной цепи гена BDNF.^[32] Эта РНК была идентифицирована в 2005 году через поиски в базах данных EST и последующие эксперименты RT-PCR.^[34][35] Ген, кодирующий BDNF-AS, находится на хромосоме 11p14.1.^[34] BDNF мРНК и BDNF-AS имеют общую перекрывающуюся область и образуют двойные РНК (dsRNA) дуплексы.^[32][33]

BDNF-AS регулирует экспрессию BDNF и может подавлять BDNF мРНК.^[32] В человеческой неокортексе, регионы с увеличенной активностью и экспрессией BDNF демонстрируют сниженный уровень экспрессии BDNF-AS.^[31] Повышенные уровни BDNF-AS ассоциируются с уменьшением экспрессии BDNF и показано, что они способствуют нейротоксичности, увеличению апоптоза и снижению жизнеспособности клеток.^[32] Напротив, ингибирование BDNF-AS приводит к увеличению экспрессии BDNF мРНК, активации сигнализации, опосредованной BDNF, увеличению уровня BDNF белка, подавлению нейронного апоптоза и стимулированию роста и дифференцировки нейронов.^[32]

Ген BDNF-AS состоит из 10 экзонов и функционального промотора выше экзона 1. Ген BDNF-AS генерирует множество различных некодирующих РНК через альтернативный сплайсинг. Это разнообразие сплайс изоформ является общим для эукариотических организмов, особенно в нервной системе.^[33] Примечательно, что BDNF-AS отсутствует у грызунов, хотя в геномах шимпанзе и макак-резусов присутствуют высокогомологичные последовательности, что предполагает приматное/гоминидное происхождение BDNF-AS.^[33]

Изменения в генах BDNF и BDNF-AS являются важными факторами, которые могут изменить функцию BDNF и способствовать различным фенотипам человека, влияющим на восприимчивость к заболеваниям и результаты лечения.^[32]

См. также

• Losmapimod — прототип препарата, возможно, повышающего BDNF; проходит исследования в терапии депрессии
• CRTC1 — активирует BDNF