H3-гистаминовый рецептор

H₃-гистами́новый реце́птор (сокр. H₃), также H₃-реце́птор — интегральный мембранный белок, один из 4-х видов гистаминовых рецепторов, принадлежит к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком. Активируется посредством связывания гистамина. У человека ген, кодирующий данный белок HRH3, локализован на длинном плече (q-плече) 20-й хромосомы. Белок состоит из последовательности 445 аминокислот и имеет молекулярную массу равную 48671 Да^[1].

H3-гистаминовый рецептор
Идентификаторы
Псевдонимы	G-protein coupled receptor 97histamine H3 receptorH3RG protein-coupled receptor 97HRH3
Внешние ID	GeneCards:
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) н/д н/д BioGPS Дополнительные справочные данные
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez н/д н/д Ensembl н/д н/д UniProt н/д н/д RefSeq (мРНК) н/д н/д RefSeq (белок) н/д н/д Локус (UCSC) н/д н/д Поиск по PubMed н/д н/д
Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

H₃-рецептор экспрессируется в центральной нервной системе и, в меньшей степени, периферической нервной системе, где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах, а также контролируют оборот гистамина путём ингибирования гистамина и его высвобождения посредством обратной связи^[2]. Также было показано, что H₃-рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (то есть он действует как ингибиторный гетерорецептор), включая, но не ограничиваясь ими, дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.

Последовательность генов для H₃-рецепторов экспрессируется только приблизительно на 22 % и 20 % гомологичных с H₁ и H₂-рецепторами соответственно.

Существует большой интерес к H₃-гистаминовому рецептору в качестве потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейронном механизме за многими когнитивными H3R-нарушениями и особенно его расположением в центральной нервной системе^[3][4].

Локализация в организме

• Центральная нервная система
• Периферическая нервная система
• Сердце
• Лёгкие
• Желудочно-кишечный тракт
• Эндотелиальные клетки

Функции

Как и все гистаминовые рецепторы, H₃-рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Н₃-рецептор соединён с G_i-субъединицей G-белка, поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ. Кроме того, β- и γ-субъединицы взаимодействуют с кальциевыми каналами N-типа, которые снижают потенциальный опосредованный приток ионов кальция и, следовательно, уменьшают высвобождение нейротрансмиттера. Н₃-рецепторы действуют как пресинаптические ауторецепторы гистаминсодержащих нейронов^[5].

Разнообразная экспрессия H₃-рецепторов по всей коре и подкорке головного мозга указывает на её способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.

Считается, что H₃-рецепторы играют определённую роль в контроле сытости^[6] .

Изоформы

В организме человека существует по меньшей мере шесть изоформ H₃-рецепторов и более 20 обнаруженных в настоящее время^[7]. У крыс было обнаружено шесть подтипов H₃—рецепторов. У мышей также есть три сообщённых изоформ^[8]. Эти подтипы имеют тонкую разницу в их фармакологии (и, предположительно, распределении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ всё ещё неясна.

Фармакология

Агонисты

В настоящее время нет терапевтических препаратов, действующих как селективные агонисты H₃-рецепторов, хотя в качестве инструментов исследования используются несколько соединений, которые являются достаточно избирательными агонистами. Вот некоторые примеры:

• (R)-α-метилгистамин
• Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H₃-рецептора, позже признанный агонистом, показывает функциональную селективность, активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие)^[9]
• Имбутамин (также агонист H4-рецептора)
• Иммепип
• Иметит
• Имметиридин
• Methimepip
• Проксифан (комплексная функциональная селективность, парциальные агонистические эффекты, направленные на ингибирование цАМФ и активность митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), антагонист высвобождения гистамина и обратный агонист выделения арахидоновой кислоты)

Антагонисты

К ним относятся^[10]:

• А-349,821^[11]
• ABT-239
• Бетагистин (также слабый агонист H₁)
• Буримидамид (также слабый антагонист H₂)
• Ципроксифан
• Clobenpropit (также антагонист H₄)
• Коннесин
• Файлпроксифан (отсутствие толерантности, как у Ципроксифана)
• Impentamine
• Iodophenpropit
• Irdabisant
• Pitolisant
• Тиоперидамид (также антагонист H4)
• VUF-5681 (4-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропил] пиперидин)

Терапевтический потенциал

H₃-гистаминовый рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и её регуляцией других нейротрансмиттеров^[3][4][12]. Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, синдром Паркинсона, ОКР, СДВГ, ASS и аддикции (наркотические)^[3][4].

Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения расстройств сна^[13]. Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения невропатической боли^[14].

Из-за его способности модулировать другие нейротрансмиттеры, лиганды H₃-рецепторов исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/орексинергическая система), нарушения движения (из-за модуляции H₃-рецептора дофамина и ГАМК в базальных ганглиях), шизофрению и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и ведутся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды Н₃-рецептора быть полезными при модулировании бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин)^[4][15].

Имеются также данные о том, что H₃-рецептор играет важную роль в этиологии синдрома Туретта^[16]. Мыши-модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело (стриатум) уменьшает симптомы^[12][17][18]. Взаимодействие между гистамином (H3-рецептором) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важной основой развития механизма расстройства^[19].

История

• 1983 H₃-рецептор был фармакологически идентифицирован^[20].
• 1988 H₃-рецептор был найден в посредничестве ингибирования высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс^[21].
• 1997 H₃-рецепторы, показали, что модулируют высвобождение ишемического норэпинефрина у животных^[22].
• 1999 H₃-рецептор был впервые клонирован^[23]
• 2000 H₃-рецепторы названы «новым рубежом при ишемии миокарда»^[24].
• 2002 Выведены H₃^(-/-) мыши (мыши, которые не имеют этот рецептор)^[25].