H4-гистаминовый рецептор

H₄-гистами́новый реце́птор (сокр. H₄), также H₄-реце́птор — интегральный мембранный белок, один из 4-х гистаминовых рецепторов, относится к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком^[1][2][3]. Активируется посредством связывания гистамина. Кодируется у человека геном HRH4, который локализован на длинном плече (q-плече) 18-й хромосомы.

H4-гистаминовый рецептор
Идентификаторы
Псевдонимы	G-protein coupled receptor 105HRH4pfi-013AXOR35SP9144histamine H4 receptorGPRv53
Внешние ID	GeneCards:
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez н/д н/д Ensembl н/д н/д UniProt н/д н/д RefSeq (мРНК) н/д н/д RefSeq (белок) н/д н/д Локус (UCSC) н/д н/д Поиск по PubMed н/д н/д
Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Белок состоит из последовательности 390 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу равную 44496 Да^[4].

Структура

Трёхмерная структура рецептора H₄ до сих пор полностью не изучена из-за трудностей кристаллизации GPCR. Некоторые попытки были предприняты для разработки структурных моделей H₄-рецептора. Первая модель рецептора H4 была построена путём гомологического моделирования^[5] на основе кристаллической структуры бычьего родопсина^[6]. Эта модель использовалась для интерпретации данных сайт-направленного мутагенеза, которая выявила решающее значение аминокислотных остатков Asp94 (3.32) и Glu182 (5.46) при связывании лиганда и активации рецептора.

Вторая идентификационная модель H₄-рецептора на основе родопсина была успешно использована для идентификации новых H₄-лигандов^[7].

Недавние достижения в кристаллизации GPCR, в частности определение H₁-гистаминового рецептора человека в комплексе с доксепином^[8], вероятно, повысят качество новых структурных моделей H₄-рецепторов^[9][10].

Локализация рецепторов

H₄-рецептор имеет высокий показатель экспрессии в костном мозге и белых кровяных тельцах и регулирует высвобождение нейтрофилов из костного мозга и последующую инфильтрацию плеврита, идуцированного зимозаном, смоделированного на мышах^[11]. Он также экспрессируется в толстом кишечнике, печени, лёгких, тонком кишечнике, селезёнке, семенниках, тимусе, миндалинах и трахее^[12]. Было также обнаружено, что H4R демонстрирует однородную картину экспрессии в эпителии ротовой полости человека^[13].

Функции

Было показано, что H₄-гистаминовый рецептор участвует в опосредованном изменении формы эозинофилов и хемотаксисе тучных клеток^[14]. Это происходит через βγ-субъединицу, действующую на фосфолипазу C, которая вызывает полимеризацию актина и, в конечном итоге, хемотаксис.

Лиганды

Агонисты

• 4-Метилгистамин
• VUF-8430 (2-[(Аминоиниминометил)амино]этилкарбамоимидотионовой кислоты эфир)
• OUP-16

Антагонисты

• Тиоперамид
• JNJ 7777120
• VUF-6002 (1-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазин))
• A987306
• A943931
• Пимозид
• Toreforant (JNJ 38518168)
• Izuforant (JW1601)
• Adriforant (ZPL-3893787)
• Seliforant (SENS-111)

Терапевтический потенциал

Путём ингибирования H₄-рецептора можно лечить бронхиальную астму и аллергию^[15].

Высокоселективный антагонист H₄-гистаминовых рецепторов VUF-6002 активен в ротовой полости и ингибирует активность как тучных клеток, так и эозинофилов in vivo^[16] , а также и обладает противовоспалительными и антигипергальгическими эффектами^[17].