Бета-блокатор

У Вікіпедії є статті про інші значення цього терміна: Бета.

Бета-блокатори (англ. beta-blocker, β-адреноблокатори, бета-блокери, ББ) — клас фармакологічних препаратів, що призначені для блокування функції бета-субтипу адренорецепторів (АР) в організмі.

Формула пропранололу, першого бета-блокатору, що був застосований в клінічній практиці

Ментальна карта з відомостями про бета-блокатори

Широко використовуються у кардіології^[1]. Становлять один з п'яти основних класів антигіпертензивних препаратів^[2]. Відносяться до ІІ класу протиаритмічних засобів^[3]. Одна з базових груп препаратів при ішемічній хворобі серця^[4].

Фізіологічні передумови дії

Симпатична нервова система, яка забезпечує реакцію організму на стрес, реалізує свою дію через β-адренорецептори за посередництва ендогенних катехоламінів (адреналіну та норадреналіну).

Відомо три види β-адренорецепторів, які відрізняються за своєю структурою. Вони, відповідно, позначаються цифровим індексом β1, β2 і β3-рецептори. β1-адренорецептори розташовані переважно у серці та нирках. β2-адренорецептори розміщені в гладких м'язах бронхів, артеріолах, шлунково-кишковому тракті, матці, паренхімі печінки, підшлунковій залозі і скелетних м'язах. β3-АР — у жировій тканині та серці.

Стимуляція β-адренорецепторів в цілому готує організм до реакції «бий або біжи»: веде до збільшення частоти і сили серцевих скорочень, підвищення артеріального тиску, перерозподілу крові на користь скелетних м'язів, та зменшує перфузію судин шкіри і ШКТ, розширює бронхи^[5].

Бета-блокатори, відповідно, впливаючи на специфічні рецептори, блокують дію катехоламінів і через них — симпатичної нервової системи^[6].

Властивості

Кардіоселективність

Оскільки в багатьох випадках корисний терапевтичний ефект несе блокада лише β1-адренорецепторів (при стенокардії, артеріальній гіпертензії) а блокада β2-адренорецепторів небажана — черговим етапом в розробці цього класу препаратів стали вибіркові блокатори β1-адренорецепторів. Звідси β-блокатори поділяють на селективні, тобто такі, що здатні блокувати тільки бета1-адренорецептори та неселективні, що взаємодіють з усіма бета-адренорецепторами в організмі.

Ліпофільність

Кардіопротекторна активність ліпофільних β-адреноблокаторів утричі вища, ніж гідрофільних^[5]. Тому при виборі β-блокатора для лікування ішемічної хвороби серця цю властивість беруть до уваги. Єдиним кардіоселективним ліпофільним β-адреноблокатором є небіволол^[7][8].

Внутрішня симпатоміметична активність

Деякі з бета-блокаторів здатні проявляти власну симпатоміметичну активність, тобто справляти симпатотонічний ефект при низькому тонусі симпатичної нервової системи і блокуючу активність при підвищеному її тонусі на фоні блокування рецептора^[9]. Сьогодні під терміном «внутрішня симпатоміметична активність» (ВСА) розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецептора. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослідженнях, проведених в 80-х роках минулого століття виявилися лише препарати без внутрішньої симпатоміметичної активності^[10].

Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, запобігання стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здійснювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониженої активності симпатоадреналової системи (наприклад, вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторів^[11]. У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю, вночі може спровокувати розвиток нападу стенокардії. Тому β-адреноблокатори з ВСА не рекомендують використовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Властивості деяких представників бета-блокаторів

Молекула	Відносний потенціал β1-блокування	β1/2-селективність	ВСА	Ліпофільність	Період Т½, години	Інше
Надолол	1,0	0	0	Низька	12-24	Протиаритмічний ефект
Піндолол	6,0	0	++	Висока	3-4	Протиаритмічний ефект
Пропранолол	1,0	0	0	Висока	3-4	Протиаритмічний ефект
Соталол	0,3	0	0	Низька	12	Додатковий протиаритмічний ефект (у високих дозах — блокада калієвих каналів)
Тимолол	0,6	0	0	Висока	4-5	Протиаритмічний ефект
Ацебутолол	0,3	+	+	Помірна	3-4	Протиаритмічний ефект
Атенолол	1,0	+	0	Низька	6-9	Протиаритмічний ефект
Бісопролол	10,0	++	0	Помірна	9-12	Протиаритмічний ефект
Метопролол	1,0	++	0	Висока	3-4	Протиаритмічний ефект
Лабеталол	0,3	+	0	Низька	3-4	Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)
Карведилол	10,0	0	0	Помірна	7-10	Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)
Небіволол	10,0	+++	0	Помірна	8-27	NO-залежний вазодилотуючий ефект

Історія створення

В 1962 році шотландськи фармаколог James W. Black (1924—2010 рр.), бажаючи зменшити вплив адреналіну на серце при ішемії, розробив перші клінічно ефективні β-блокатори — пропранолол і пронеталол^[12][13]. Другий виявився канцерогеном, і його вивчення обмежилося дослідами на щурах, а пропранолол і по сьогоднішній день використовується у рутинній клінічний практиці. Так, за минулі десятиріччя створено декілька десятків препаратів з властивостями β-адреноблокаторів, проте лише близько десятка залишилися потрібними і необхідними сьогодні. Перші β-адреноблокатори (пропранолол, тимолол, надолол) були неселективними, тобто блокували як β1-адренорецептори серця, такі β2-адренорецептори судин і бронхів. У 1970-ті роки були створені кардіоселективні (β1-селективні) блокатори — атенолол і метопролол, які стали представниками II покоління β-адреноблокаторів. Ще пізніше синтезовані β-адреноблокатори з особливо корисними властивостями ― препарати ІІІ покоління (карведілол, целіпролол, буциндолол, небіволол, лабеталол)^[14]. β-блокатори революціонізували лікування стенокардії і багатьма вважаються одним з найбільших досягнень фармакології 20 століття.

Фармакокінетика

Метаболізм β-блокаторів дуже різниться залежно від ступеню ліпофільності препарату.

Ліпофільні (метопролол, пропранолол, тимолол, небіволол) β-блокатори швидко і повністю всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, але інтенсивно метаболізуються у стінці кишки та печінці. Таким чином, їхня біодоступність під час прийому всередину залишається низькою (10-30 %), також вони мають короткий період напіввиведення (1-5 год, виняток — небіволол). Ці препарати можуть акумулюватися у хворих зі зниженою функцією печінки. Ліпофільні препарати мають властивість проникати через гематоенцефалічний бар'єр, і тому можуть частіше викликати побічні ефекти, пов'язані із впливом на центральну нервову систему. В той же час ліпофільні ББ, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, запобігають виникненню аритмій центрального генезу. Кардіопротекторна активність ліпофільних β-блокаторів утричі вища, ніж гідрофільних^[5].

Гідрофільні (атенолол, есмолол) β-блокатори після прийому всередину всмоктуються повільніше, виводяться в основному через нирки. Ці препарати мають довший період напівжиття (6-24 год), не взаємодіють з іншими препаратами, які метаболізуються в печінці, і не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення цих препаратів може збільшуватися у хворих з порушеною функцією нирок^[5].

Існують β-блокатори (карведилол, бісопролол), які мають властивості як гідрофільних, так і ліпофільних препаратів (амфіфільність) та подвійний збалансований шлях виведення.

Для різних препаратів було показано спадкову обумовленість метаболізму та ефективності, яка варіює у дуже широких межах. Чутливість до β-блокаторів зумовлена поліморфізмом генів β-адренорецепторів^[15][16]. Зараз проводяться дослідження з окремими препаратами, які доводять загальну особливість. Так, період напіввиведення карведилолу не відрізняється у чоловіків та жінок, але чутливість дуже різниться залежно від етнічного походження^[17]. Ефективність буциндололу залежить від поліморфізму бета-адренорецепторів^[18].

Фармакодинаміка

Загальна характеристика

β-блокатори мають антиангінальну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію. Свої позитивні ефекти в кардіології β-блокатори здійснюють за рахунок блокади β1-адренорецепторів: зменшують силу, частоту серцевих скорочень (негативний інотропний та хронотропний ефект), знижують збудливість, провідність міокарда (негативний дромотропний і батмотропний ефекти). За рахунок такої пригнічуючої дії зменшується потреба міокарда в кисні. Зниження артеріального тиску відбувається за рахунок зменшенням серцевого викиду через зниження частоти серцевих скорочень і зменшення ударного об'єму серця. При використанні неселективних β-блокаторів периферичний опір судин помірно підвищується. Тонус бронхів у зв'язку зблокадою β2-адренорецепторів підвищується. Препарати підсилюють спонтанні та спричинені утеротонічними засобами скорочення матки.

β-блокатори з додатковими фармакодинамічними ефектами

Черговим етапом в еволюції β-блокаторів стала розробка молекул, що крім, власне, блокування β-адренорецепторів мають додаткові корисні властивості^[14].

• комбінація бета- та альфа1-адреноблокатора (карведилол, лабеталол, целіпролол): нівелювання негативного впливу на обмін вуглеводів та жирів, додаткова вазодилятація
• стимулювання синтезу оксиду азоту (небіволол)^[19]: додатковий антиангінальний ефект
• блокада калієвих каналів (соталол): додатковий протиаритмічний ефект

Медичне застосування

Ішемічна хвороба серця

У лікуванні гострого інфаркту міокарда не зменшують смертність достовірно, але знижують ризик повторного інфаркту та нападів стенокардії (зменшують болі), завдяки зниженню потреби міокарда в кисні^[20]. При гострій серцевій недостатності здатні її посилити, викликати кардіогенний шок через негативний інотропний ефект на міокард^[20]. Покращують прогноз виживання після перенесеного інфаркту міокарда при збереженій ФВЛШ^[21]. β-блокатори в терапевтичних дозах, особливо, ліпофільні неселективні, суттєво пригнічують агрегацію тромбоцитів^[22], що робить свій вклад у профілактику судинних ускладнень.

β-блокатори протипоказані при бронхіальній астмі^[23], але можуть бути виправдані при ХОЗЛ з супутньою кардіальною патологією. Більше того, вони значно знижують загальну смертність при ХОЗЛ та зменшують частоту його загострень^[24]. А при супутній ІХС смертність зменшується на 36 %. Небіволол має додатковий позитивний вплив на ІХС завдяки ефекту додаткового вивільнення оксиду азоту ентоделієм судин^[19].

Аритмії

Використовуються, передусім, при тахіформах надшлуночкових порушеннях ритму. Це, найчастіше, фібриляція передсердь та екстрасистолії. Зменшують збудливість синусового та атріовентрикулярного вузла^[25], провідність провідної системи серця. Ключові препарати для контролю частоти при фібриляції передсердь^[26]. Найбезпечніший клас протиаритмічних препаратів у похилому віці^[27]. Соталол має додатковий антиаритмічний ефект завдяки блокаді калієвих каналів кардіоміоцитів. Соталол є більш безпечним, ніж аміодарон, при фібриляції передсердь, хоча вони обидва збільшують смертність^[28].

Хронічна серцева недостатність

Відповідно до мета-аналізу 30 рандомізованих контрольованих досліджень ― β-блокатори при ХСН зменшують ризик раптової серцевої смерті на 31 %, серцево-судинну смертність на 29 %, а загальну смертність на 33 %^[29]. В одному дослідженні було показано збільшення середнього показника фракції викиду лівого шлуночка серця з 33 до 44 % за три місяці лікування β-блокаторами; покращився функціональний клас стенокардії та збільшилися енергетичні резерви міокарда за рахунок накопичення АТФ^[30]. Карведилол показав найбільш високу ефективність при стабільній хронічній серцевій недостатності^[31][32]. Також доведено ефективність бісопрололу^[33], метопрололу^[34], небівололу^[35]. Всі ці препарати позбавлені ВСА. Неселективні β-блокатори показали кращу ефективність для профілактики тромбоемболічних ускладнень при ХСН^[36], що, можливо, пояснюється властивістю суттєво пригнічувати агрегацію тромбоцитів^[37]. Всі β-блокатори протипоказані при декомпенсації ХСН.

Артеріальна гіпертензія

З накопиченням доказової бази β-блокатори поступово витісняються з клінічних настанов, як препарати першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії^[38][39][40]. В 2007 році було виявлено зв'язок β-блокаторів і діуретиків з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету, в той час, як інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту та антагоністи рецепторів ангіотензину знижували цей ризик^[41]. У Британії, але не в США, клінічні протоколи застерігають від вибору діуретиків та β-блокаторів, як першої лінії препаратів при артеріальній гіпертензії, зважаючи на ризик розвитку діабету^[42]. Деякі дослідження вказують, що β-блокатори не достатньо ефективні для первинної профілактики інсульту^[43][44], принаймні після 60 років. Хоча ці дані суперечливі. Останній мета-аналіз (від 2015 р.) порівняльної ефективності основних класів антигіпертензивних препаратів доводить стару точку зору: зниження артеріального тиску, як таке, саме по собі веде до зменшення ускладнень і всі класи препаратів співставні за ефективністю^[45].

Портальна гіпертензія

β-блокатори зменшують портальну гіпертензію^[46]. Зменшують ризик кровотеч з вен стравоходу, спонтанного перитоніту при асциті^[47]. Причому карведілол виявився значно ефективнішим, ніж пропранолол для зменшення портальної гіпертензії^[48][49]. Теоретично, можуть запобігти розвитку гепатокарциноми при цирозі печінки^[50]. Можна комбінувати з нітратами, L-аргініном, діуретиками.

Синдром подовженого інтервалу QT

Успішно попереджують ускладнення при синдромі подовженого інтервалу QT (синкопе, минуча зупинка серця, раптова серцева смерть), хоча ефективність визначена генотипово^[51]. Пропранолол — найменш ефективний в усіх випадках. Всі β-блокатори ефективні при 1 типі подовженого QT, але надолол єдиний має значну перевагу при 2 типі синдрому подовженого QT^[51]. Їх ефект також залежить від вихідного значення ЧСС: при ЧСС <90 вони подовжують QT, при >100 вкорочують його^[52].

Гемангіома немовлят

Для лікування гемангіоми немовлят (infantile hemangioma) в Європі широко застосовується безопераційне лікування пропранололом (Анаприліном), з дозуванням 2 мг/кг ваги дитини. Механізм впливу препарату на гемангіому не з'ясований, проте препарат має майже 100 % ефективність, без будь-яких суттєвих побічних ефектів^[53].

Оперативні втручання на серці

Часто використовуються периопераційно при втручаннях на серці для профілактики ятрогенних аритмій, хоча ефективність їх суперечлива^[54][55].

Панічні розлади

β-блокатори швидко знімають симптоми панічної атаки (симпато-адреналового кризу), такі як серцебиття, тремор кінцівок, впливаючи на центральні та периферичні відділи ЦНС^[56]. Можуть знижувати рівень загальної тривоги при соматичних захворюваннях^[57], хоча дані суперечливі^[58][59]. Артисти успішно використовують їх, щоб приховати хвилювання, перед виходом на сцену^[60][61].

Див. також

• Токсичність бета-блокаторів