Вітамін A

Вітамін А — група близьких за хімічною будовою речовин, яка включає ретиноїди: ретинол (вітамін A₁, аксерофтол), дегідроретинол (вітамін А₂), ретиналь (ретинен, альдегід вітаміну A₁), ретиноєву кислоту і кілька провітамінів — каротиноїдів, серед яких найважливішим є β-каротин. Ретиноїди містяться в продуктах тваринного походження, а каротиноїди — у рослинних продуктах. Усі ці речовини добре розчиняються в неполярних органічних розчинниках і погано розчиняються у воді. Депонуються в печінці, здатні накопичуватися в тканинах. У разі передозування ретиноїдами може виникнути токсичність^[1].

Вітамін A
Систематизована назва за IUPAC
(2E,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-іл)нона-2,4,6,8-тетраєн-1-ол (спиртова форма вітаміну А - ретинол)
Класифікація
ATC-код	A11CA01
PubChem	445354
CAS	68-26-8
DrugBank
Хімічна структура
Формула	C20H30O
Мол. маса	286.4516 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність	8,33% (харчовий β-каротин), 4,167% (інші каротини)
Метаболізм	Потрапляє до організму в основному в формі пальмітату та ацетату ретинолу та провітамінів — каротинів. Депонується в печінці (у вигляді естерів), частково перетворюється на активні метаболіти — ретиналь (альдегідна форма) та ретиноєву кислоту.
Період напіввиведення	30 днів
Екскреція	Виводиться у вигляді глюкуронідів нирками та кишківником
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Вітамін було відкрито 1913 року. 1931 року було описано його структуру, а 1937 року його вдалося кристалізувати^[2].

В організмі людини й тварин має багато біохімічно важливих функцій. Ретиналь є компонентом родопсину — основного зорового пігменту. У формі ретиноєвої кислоти він стимулює ріст і розвиток. Ретинол є структурним компонентом клітинних мембран. Забезпечує антиоксидантний захист організму^[1].

У разі нестачі вітаміну А погіршується зір, розвиваються різні ураження епітелію, порушується змочування рогівки. Також спостерігається зниження імунної функції та уповільнення росту^[1][3].

У фармації ретинол використовують у формі ретинолу пальмітата та ретинолу ацетата. За даними Фармакопейної статті України 1 МО вітаміну A — це біологічний еквівалент:

• 0,3 мкг чистого ретинолу
• 0,55 мкг ретинолу пальмітата
• 0,34 мкг ретинолу ацетата
• 0,6 мкг β-каротину.

Історія відкриття

1906 року англійський біохімік Фредерік Гопкінс припустив, що крім білків, жирів і вуглеводів, їжа містить ще якісь необхідні для людського організму речовини, які він назвав «accessory food factors». 1912 року Казимир Функ запропонував назву «вітамін» — від латинських слів vita — життя, amine — амін (він помилково вважав, що всі вітаміни містять азот).

Відкриття самого вітаміну А сталося 1913 року. Дві групи дослідників, Елмер Макколлум та Маргарет Девіс з університету Вісконсин і Томас Осборн та Лафаєт Мендель з Єльського університету, незалежно одна від одної, після серії досліджень дійшли висновку, що вершкове масло й жовток курячого яйця містять якусь необхідну для нормальної життєдіяльності речовину. На їх експериментах було доведено, що миші, які харчувалися лише комбінацією казеїну, жиру, лактози, крохмалю й солі, мали запалення очей та діарею й вмирали приблизно через 60 днів. У разі додавання до раціону вершкового масла, масла з печінки тріски або яєць їх стан повертався до нормального. Це означало, що організму були потрібні не лише жири, але і якісь інші речовини. Макколлум розділив їх на два класи — «жиророзчинний фактор А» (насправді містив вітаміни А, Е і D) і «водорозчинний фактор В».

1920 року Джек Сесіль Драммонд запропонував нову номенклатуру вітамінів і після цього вітамін А отримав сучасну назву. Того ж року Хопкінс довів, що при окисненні або сильному нагріванні вітамін А руйнується.

1931 року швейцарський хімік Пауль Каррер описав хімічну структуру вітаміну А. Його досягнення було відзначено Нобелівською премією з хімії 1937 року. Гаррі Голмс і Рут Корбет кристалізували вітамін А 1937 року. 1946 року Девід Адріан ван Дорп і Йозеф Фердинанд Аренс синтезували вітамін А. 1947 року Отто Іслер розробив промисловий метод його синтезу.

Роль вітаміну А для зору пояснив біохімік Джордж Волд. За це він отримав Нобелівську премію з фізіології та медицини 1967 року.

Фізико-хімічні властивості

Речовини групи вітаміну A є кристалічними речовинами. Вони нерозчинні у воді, але добре розчиняються в органічних розчинниках.

Ретинол окиснються киснем повітря й дуже чутливий до світла. Всі сполуки схильні до цис-транс-ізомеризації, особливо по зв'язках 11 і 13, проте окрім 11-цис-ретиналь усі подвійні зв'язки мають транс-конфігурацію.

Властивості сполук, що входять до групи вітаміну A

Сполука	Молярна маса	Температура плавлення, °C	λмакс (етанол), нм
Ретинол	286,46	64	324—325
Ретиналь	284,45	61—64	375
Ретиноєва кислота	300,45	181	347
Ретинолпальмітат	524,8	28—29	325—328
Ретинолацетат	328,5	57—58	326

Будова та форми

Ретинол

Ретиналь

Ретиноєва кислота

Вітамін A являє собою циклічний ненасичений спирт, що складається з β-іононового кільця й бічного ланцюга з двох залишків ізопрену та первинної спиртової групи. В організмі окиснюється до ретиналю (вітамін A-альдегід) і ретиноєвої кислоти. Депонується в печінці у вигляді ретинілпальмітату, ретинілацетату й ретинілфосфату.

У продуктах тваринного походження міститься в усіх формах, проте оскільки чистий ретинол нестабільний, то основна частина перебуває у вигляді складних ефірів ретинолу. У промисловості здебільшого випускається у вигляді пальмітату або ацетату.

У рослинах містяться провітаміни A — деякі каротиноїди. Попередниками вітаміну можуть бути дві групи структурно близьких речовин: каротини (α-, β- і γ-каротини) і ксантофілли (β-криптоксантин). Каротиноїди також є ізопреноїдними сполуками. Молекули α й γ — каротинів містять одне β-іононове кільце й після окиснення утворюють одну молекулу ретинолу, а молекула β-каротину містить два іононових кільця й з неї утворюється дві молекули ретинолу (таким чином, β-каротин має більшу біологічну активність).

М'ясоїдні тварини, такі як, наприклад, котячі через відсутність 15-15'-монооксигенази не можуть перетворити каротиноїди на ретиналь (тому для цих видів жоден з каротиноїдів не є формою вітаміну A).

Харчові джерела

Ретинол наявний тільки в продуктах тваринного походження, особливо багато його в печінці морських риб і ссавців. Джерелом вітаміну для людини можуть бути також каротини. Вони нетоксичні у високих дозах, але не можуть повністю замінити ретинол, оскільки лише обмежена їх кількість здатна перетворитися на вітамін A. Найбільша кількість β-каротину міститься в різних сортах моркви, але його концентрація може значно змінюватись від сорту до сорту (від 8 до 25 мг на 100 г). Добрими джерелами вітаміну є червоний перець, зелена цибуля, салат, гарбуз і томати.

Рослинні (каротиноїди)	Тваринні (ретиноїди)
Зелені, червоні та жовті овочі (помідор, морква, гарбуз, солодкий перець, шпинат, броколі, зелена цибуля, зелень петрушки), бобові (соя, горох), персики, абрикоси, яблука, виноград, диня, шипшина, обліпиха, черешня	Риб'ячий жир, печінка (особливо яловича), ікра, молоко, масло, маргарин, сметана, сир, жовток яйця

Генетично модифікований золотий рис, у зернах якого міститься велика кількість бета-каротину, є потенційним рішенням для усунення дефіциту вітаміну A. Однак поки що жоден різновид «золотого рису» не доступний для вживання в їжу.

Синтетичний ретинол (у вигляді складних ефірів) отримують з β-іонону, поступово нарощуючи ланцюжок подвійних зв'язків.

Добова потреба

У середньому дорослому чоловікові потрібно 900 мкг (в перерахунку на чистий ретинол), а жінці 700 мкг вітаміну A на добу. Найбільший припустимий рівень споживання для дорослих — 3000 мкг на добу^[4].

Рекомендоване споживання вітаміну A^[5]

Вікова категорія	Норма споживання, мкг/добу	Верхній допустимий рівень споживання, мкг/добу
Немовлята	400 (0—6 міс.), 500 (7—12 міс.)	600
Діти	300 (1—3 роки), 400 (4—8 років)	600 (1—3 роки), 900 (4—8 років)
Чоловіки	600 (9—13 років), 900 (14 — >70 років)	1700 (9—13 років), 2800 (14—18 років), 3000 (19 — >70 років)
Жінки	600 (9—13 років), 700 (14 — >70 років)	1700 (9—13 років), 2800 (14—18 років), 3000 (19 — >70 років)
Вагітні жінки	750 (<19 років), 770 (19 — >50 років)	2800 (<19 років), 3000 (19 — >50 років)
Жінки, які годують груддю	1200 (<19 років), 1300 (19 — >50 років)	2800 (<19 років), 3000 (19 — >50 років)

Метаболізм

Перетворення β-каротину в ретинол

Засвоєння вітаміну A з продуктів і лікарських форм відбувається за участю особливих гідролаз (карбоксилестерази й ліпази) підшлункової залози й слизової оболонки тонкої кишки. У дітей до 6 місяців гідролази функціонують недостатньо. Для всмоктування важлива наявність достатньої кількості жирної їжі й жовчі. Всмоктування відбувається у складі міцел, потім в ентероцитах вони включаються до складу хіломікронів^[1]. Вітамін, який потрапив до клітин епітелію кишечника, знову перетворюється на естер пальмітинової кислоти і в такому вигляді надходить у лімфу, а потім — у кров. З м'язів всмоктується тільки ацетат ретинолу^[3].

β-каротин спочатку розщеплюється 15—15'—монооксигеназою (посередині молекули) з утворенням ретиналю, а потім — редуктазою за участю коферментів NADH і NADPH. Одночасне вживання з їжею антиоксидантів перешкоджає окисненню каротину по периферичних подвійних зв'язках. Вітамін B₁₂, підвищує активність монооксигенази. Це збільшує кількість молекул каротину, що розщеплюються по центральному зв'язку, й ефективність синтезу вітаміну A зростає в 1,5—2 рази^[1].

У крові вітамін A з'єднується з особливим білком, що зв'язує ретинол (БСР), який синтезується в печінці. Ретиноєва кислота з'єднується з альбуміном. Білок забезпечує розчинність ретинолу, захист від окиснення й транспорт у різні тканини. Препарат, не зв'язаний із білком, токсичний. Потім утворюється комплекс (вітамін A + БСР) з'єднується ще з одним білком — транстиретином, який перешкоджає фільтрації препарату в нирках. У міру використання тканинами вітаміну A відбувається його відщеплення від вищеперелічених білків і надходження в тканини^[3].

Головне місце накопичення вітаміну — печінка (90 %), у менших кількостях також зберігається в нирках, жировій тканині й надниркових залозах.

Надходження ретинолу до плоду через плаценту в останньому триместрі вагітності регулюється особливим механізмом, імовірно, з фетальної сторони. Надлишок вітаміну A депонується в печінці у вигляді естеру пальмітинової кислоти. Запас препарату в печінці прийнято вважати достатнім, якщо він перевищує 20 мкг/г її тканини у новонародженого і 270 мкг/г — у дорослого. Показником вмісту вітаміну A в печінці є його рівень у плазмі крові: якщо він менший 10 мкг/дл, то в людини гіповітаміноз. У доношеної дитини запасів вітаміну A вистачає на 2-3 місяці.

У клітинах органів — мішеней є особливі цитозольні рецептори, що розпізнають і зв'язують комплекс ретиноїд+білок (БСР). У сітківці ока ретинол перетворюється на ретиналь, а в печінці він піддається біотрансформації, перетворюючись спочатку в активні метаболіти (у ретиналь, а потім — у ретиноєву кислоту, яка виводиться з жовчю у вигляді глюкуронідів), а потім — у неактивні продукти, що виводяться нирками і кишечником. Потрапивши в кишечник, препарат бере участь в ентерогепатичній циркуляції. Елімінація здійснюється повільно, за 21 день з організму зникає всього 34 % введеної дози. Тому досить велика небезпека кумуляції препарату у разі повторного вживання.

Метаболізм вітаміну A