Нью-Делійська метало-бета-лактамаза 1

НДМ-1 (Нью-Делійська метало-бета-лактамаза 1; фермент — NDM-1,^[1] ген — bla_NDM-1^[2]) — це фермент, який робить бактерії стійкими до широкого спектра бета-лактамних антибіотиків, в тому числі до антибіотиків сімейства карбапенемів, які є одним із засобів останньої надії для лікування бактеріальних інфекцій, стійких до решти антибіотиків. Нью-Делійська метало-бета-лактамаза має таку назву через те, що вона здатна розщеплювати (гідролізувати) бета-лактамне кільце в бета-лактамних антибіотиках,^[3][4][5] потребує двох іонів металу (а саме цинку),^[6] та була вперше виявлена в пацієнта, що захворів у Нью-Делі. Ген, що кодує цей фермент, зветься bla_NDM-1 та належить до великої родини генів, які кодують ті ферменти з класу бета-лактамаз, що розщеплюють (гідролізують) карбапенеми і тому називаються карбапенемазами. Бактерії, які виробляють карбапенемази, часто називають у засобах масової інформації «супербактеріями», оскільки інфекції, спричинені ними, важко вилікувати. Такі бактерії зазвичай чутливі лише до поліміксинів і тігецикліну.^[7]

Клебсієла пневмонії, бактерія, у якої було вперше виявлено НДМ-1.

НДМ-1 була вперше виявлена у 2008 році в культурі клебсієли пневмонії, виділеної у шведського пацієнта індійського походження. Пізніше її виявили в бактеріях в Індії, Пакистані, Великобританії,^[8] Сполучених Штатах,^[9] Канаді,^[10] Японії,^[11] Єгипті^[12] та Іраку.^[13]

Найпоширенішими бактеріями, які виробляють цей фермент, є грам-негативні бактерії, такі як кишкова паличка та клебсієла пневмонії, але ген НДМ-1 може поширюватися від одного штаму бактерій до іншого шляхом горизонтального перенесення генів.^[14]

Дія ферменту

Структура остову карбапенемів.

Карбапенеми — це клас бета-лактамних антибіотиків, які здатні вбивати більшість бактерій, пригнічуючи синтез одного з шарів їхньої клітинної стінки. Карбапенеми були розроблені для подолання стійкості до бета-лактамних антибіотиків у тих бактерій, які виробляють ферменти з класу бета-лактамаз. Однак коли в бактерій є ген bla_NDM-1, вони виробляють Нью-Делійську метало-бета-лактамазу (НДМ-1), яка є карбапенемазою, тобто гідролізує та розщеплює навіть ці антибіотики з класу карбапенемів.

Карбапенемази є особливо небезпечними механізмами резистентності, оскільки вони можуть розщеплювати широкий ряд різних антибіотиків.^[15] Нью-Делійська метало-бета-лактамаза є однією із метало-бета-лактамаз класу B; також до карбапенемаз належать бета-лактамази класу А та класу D.^[16] (Карбапенемаза Klebsiella pneumoniae класу A на цей час є найпоширенішою карбапенемазою, яка вперше була виявлена в Північній Кароліні, США, в 1996 році та відтоді поширилася по всьому світу.^[17] Подальше дослідження показало, що ентеробактерії, які виробляють карбапенемазу цього класу, стають все більш поширеними в Сполучених Штатах.^[18])

Стійкість до антибіотиків, яку забезпечує цей ген (bla_NDM-1), сприяє поширенню бактерій, які є його носіями, в організмі людини, оскільки такі бактерії виграють у змаганні з популяціями чутливих до антибіотиків бактерій, чисельність яких зменшується внаслідок первісного антибактеріального лікування. 

Два іони цинку, присутні в ділянці зв’язування

Нью-Делійська метало-бета-лактамаза діє завдяки двом іонам цинку, присутнім в активній ділянці зв'язування, які спричиняють гідроліз бета-лактамів, розщеплюючи їх. Результати експериментів показали, що хелатори цинку можуть запобігати гідролізу бета-лактамів, здійснюваному метало-бета-лактамазами.^[19]

Походження та поширення

Нью-Делійська метало-бета-лактамаза була названа на честь Нью-Делі, столиці Індії, і цей фермент було вперше описано Йонгом та співавторами у грудні 2009 року у громадянина Швеції, який захворів на стійку до антибіотиків бактеріальну інфекцію, яку він підхопив в Індії.^[20] Ця інфекція була визначена як стійкий до карбапенемів штам клебсієли пневмонії, що має новітній ген bla_NDM-1. Автори дійшли до висновку, що цей новітній механізм резистентності «очевидно, виник в Індії, але даних з Індії недостатньо, щоб припустити, наскільки він поширений».^[20] Однак його точне географічне походження не було остаточно встановлено. У березні 2010 року дослідження в лікарні в Мумбаї показало, що більшість стійких до карбапенемів бактерій, виділених у пацієнтів, несуть ген bla_NDM-1.^[21] Пізніше редактор журналу попросив вибачення за те, що дозволив таку назву.

β-лактамазу НДМ-1 також виявили в ізоляті K. pneumoniae з Хорватії, при цьому пацієнт прибув із Боснії та Герцеговини.^[22] Тому другим місцем географічного походження вважаються східні Балкани.^[23]

Фенотипове виявлення НДМ-1

Виявлення гена НДМ-1 залежить від фенотипового визначення активності його ферменту. Ці ферменти потребують цинку і тому їх називають метало-бета-лактамазами. Дослідження, проведені в Індії, показали їхню залежність від цинку і здатність речовин, що хелатують цинк, таких як етилендіамінтетраоцтова кислота, знижувати їхню активність. Для повсякденного визначення фенотипу в лабораторіях з обмеженими ресурсами були розроблені модифікований тест Ходжа та повторно модифікований тест Ходжа.^[24] Інші тести для визначення фенотипу:

• Тестування синергії подвійних дисків (DDST)
• Виявлення за допомогою автоматизованої системи Вітек
• Е-тест (E-Стрічка)^[24]

Фаготерапія

Дослідження показало, що бактеріофаги, специфічні до Klebsiella pneumoniae, успішно лікують пневмонію, спричинену штамами, що виробляють НДМ-1, на мишачих моделях. Лікування фагами призвело до значного зменшення бактеріального навантаження в легенях, при цьому всі миші, які отримували лікування, вижили та не мали ознак пневмонії, на відміну від тих, які отримували антибіотики, такі як левофлоксацин, у яких, навіть після лікування, залишалися симптоми захворювання. Дієвість фаготерапії була порівнянною з дієвістю антибіотиків, але з меншою токсичністю для органів, що спостерігалася в групах, які лікувалися фаготерапією. Це свідчить про те, що фаготерапія може бути життєздатною альтернативою або доповненням до традиційного лікування антибіотиками інфекцій, спричинених бактеріями з множинною лікарською стійкістю.^[25]

Дивіться також

• Стійкість до антибіотиків
• Медичний туризм
• Внутрішньолікарняна інфекція
• Трансдукція (генетика)