Передсердний натрійуретичний фактор

Передсердний натрійуретичний гормон (також атріопептин, передсердний натрійуретичний фактор, кардіонатрін, кардіодилатін, англ. Natriuretic peptide A) — білок, який кодується геном NPPA, розташованим у людей на короткому плечі 1-ї хромосоми.^[3] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 153 амінокислот, а молекулярна маса — 16 708^[4]. Гормон поліпептидної природи, що синтезується спеціалізованими міоендокринними клітинами передсердь і відіграє значну роль у регуляції водного, сольового та ліпідного обміну.^[5][6][7]

Передсердний натрійуретичний пептид
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1ANP, 1YK0, 3N57
Ідентифікатори
Символи	NPPA, ANF, ANP, ATFB6, ATRST2, CDD, CDD-ANF, CDP, PND, Atrial natriuretic peptide, natriuretic peptide A
Зовнішні ІД	OMIM: 108780 MGI: 97367 HomoloGene: 4498 GeneCards: NPPA
Онтологія гена Молекулярна функція • neuropeptide receptor binding • hormone activity • peptide hormone receptor binding • нейропептидна гормональна активність • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • signaling receptor binding • hormone receptor binding Клітинна компонента • цитоплазма • mast cell granule • клітинне ядро • perinuclear region of cytoplasm • extracellular region • міжклітинний простір • GO:0005578 Позаклітинна матриця • GO:0009327 protein-containing complex • collagen-containing extracellular matrix Біологічний процес • response to muscle stretch • positive regulation of cardiac muscle contraction • response to hypoxia • regulation of high voltage-gated calcium channel activity • neuropeptide signaling pathway • жіноча вагітність • regulation of cardiac conduction • negative regulation of collecting lymphatic vessel constriction • positive regulation of potassium ion export across plasma membrane • positive regulation of heart rate • positive regulation of delayed rectifier potassium channel activity • cGMP biosynthetic process • regulation of blood pressure • negative regulation of systemic arterial blood pressure • regulation of calcium ion transmembrane transport via high voltage-gated calcium channel • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • regulation of atrial cardiac muscle cell membrane repolarization • response to insulin • cell growth involved in cardiac muscle cell development • negative regulation of cell growth • cardiac muscle hypertrophy in response to stress • cellular response to mechanical stimulus • receptor guanylyl cyclase signaling pathway • згортання білків • regulation of signaling receptor activity • positive regulation of histamine secretion by mast cell • positive regulation of cGMP-mediated signaling • cGMP-mediated signaling Джерела:Amigo / QuickGO
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	4878	230899
Ensembl	ENSG00000175206	ENSMUSG00000041616
UniProt	P01160	P05125
RefSeq (мРНК)	NM_006172	NM_008725
RefSeq (білок)	NP_006163	NP_032751
Локус (UCSC)	Хр. 1: 11.85 – 11.85 Mb	Хр. 4: 148.09 – 148.09 Mb
PubMed search	[1]	[2]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Атріопептин виділяється міоендокринними клітинами у відповідь на збільшення об'єму крові, що надходить до серця і спричинює розтягування стінок передсердь. Інші фактори, зокрема, підвищення концентрації іонів натрію у крові, також можуть стимулювати виділення даного гормону.

Передсердний натрійуретичний гормон є антагоністом альдостерону щодо його впливу на обмін натрію в організмі.^[8][9]

Він зменшує реабсорбцію натрію у ниркових канальцях, внаслідок чого натрій разом з великою кількістю води виводяться з організму у складі сечі. Завдяки цьому відбувається зменшення об'єму циркулюючої крові.

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MSSFSTTTVS		FLLLLAFQLL		GQTRANPMYN		AVSNADLMDF		KNLLDHLEEK
MPLEDEVVPP		QVLSEPNEEA		GAALSPLPEV		PPWTGEVSPA		QRDGGALGRG
PWDSSDRSAL		LKSKLRALLT		APRSLRRSSC		FGGRMDRIGA		QSGLGCNSFR
YRR

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Відкриття

Атріопептин було відкрито на початку 80-х років XX століття канадським вченим де Болдом та його колегами. Під час проведення експерименту вони помітили, що екстракт рідини передсердь серця містить субстанцію, яка посилює виведення солей з організму.^[10] Пізніше ця субстанція була екстрагована та очищена й дістала назву атріальний натрійуретичний фактор.^[11]

Будова та синтез

Атріопептин — це пептид, що складається з 28 амінокислот із кільцем у 17-му положенні. За структурою він подібний до мозкового натрійуретичного пептиду та натрійуретичного пептиду С-типу.

НУПФ людини кодується геном NPPA, що знаходиться на короткому плечі першої хромосоми. Цей ген складається з 3 екзонів і 2 інтронів та експресується переважно у клітинах серця. Значно нижчий рівень експресії NPPA спостерігається в інших тканинах, зокрема у мозку, нирках, легенях, матці та плаценті.

У кардіоміоцитах атріопептин знаходиться у формі попередника — так званого препрогормона, який складається з 151 амінокислот. Після вилучення сигнального пептиду з ендоплазматичного ретикулюму, прогормон, який складається вже з 126 амінокислот зберігається у внутрішньоклітинних гранулах. Коли клітини отримають сигнал, проатріопептин вивільняється і перетворюється сериновою протеазою Corin на зрілий С-кінцевий атріопептин, який має у своєму складі 28 амінокислот.^[12][13]

Фактори, що спричинюють секрекцію атріопептину

• збільшення об'єму циркулюючої крові і розтягнення стінок передсердь;
• зменшення симпатичної стимуляції β-адренорецепторів;
• підвищення концентрації іонів натрію у плазмі крові (гіпернатріємія);
• виділення в кров гуморальних факторів: ангіотензин-II, ендотелін (потужний вазоконстриктор);
• фізична активність^[14].

Рецептори

Ідентифіковано 3 типи мембранних рецепторів, агоністом яких є атріопептин:

• NPR1 (NPRA) — рецептор натрійуретичного пептиду типу А, або рецептор, пов'язаний з гуаніатлциклазою А(GC-A)
• NPR2 (NPRB) — рецептор натрійуретичного пептиду типу В, або рецептор, пов'язаний з гуанілатциклазою B (GC-B)
• NPR3 (NPRC) — рецептор натрійуретичного пептиду, пов'язаний з кліренсом.

NPR-1 та NPR-2 мають один трансмембранний сегмент з позаклітинним доменом, що зв'язує ліганд. Внутрішньоклітинний домен містить 2 консенсусні каталітичні домени для активації гуанілатциклази. Зв'язування атріопептину викликає конформаційні зміни у рецепторі, що призводить до його димеризації та активації.

Взаємодія атріопептину з його рецептором спричинює перетворення ГТФ на цГМФ, внаслідок чого рівень внутрішньоклітинного цГМФ зростає. цГМФ активує цГМФ залежну протеїнкіназу (PKG або cGK), яка здійснює фосфорилювання серинових та треонінових залишків білків. У збірних трубочках, які розташовані у мозковому шарі нирок, цГМФ синтезується у відповідь на дію атріопептину і може діяти не лише через PKG, але й шляхом прямої модуляції іонних каналів.^[15]

NPR-3 діє переважно як рецептор кліренсу — він зв'язує атріопептин та вилучає його з циркуляторного русла. Всі натрійуретичні пептиди зв' язуються цим рецептором.

Атріопептин та мозковий натрійуретичний пептид зв'язують та активують NPR-1, тоді як натрійуретичний пептид С-типу взаємодіє з NPR-2.^[16]

Фізіологічні ефекти

Основна функція атріопептину — протидіяти зростанню тиску та об'єму крові, що виникають внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. 1. Вплив атріопептину на нирки

• Розширення приносної та звуження виносної артеріоли, розслаблення мезангіальних клітин. Це призводить до зростання тиску у ниркових капілярах, внаслідок чого збільшується швидкість клубочкової фільтрації. В результаті утворюється фільтрат з великим вмістом води і високою концентрацією натрію.
• Посилення току крові у прямих судинах, що призводить до вимивання NaCl та сечовини з мозкового інтерстицію.^[17] Зниження осмолярності мозкового інтерстицію призводить до зменшення реабсорбції натрію.
• Зменшення реабсорбції натрію у дистальних звивистих канальцях (взаємодія із Na-Cl− котранспортером) і збиральних трубочках через механізм цГМФ-залежного фосфорилювання натрієвих каналів.^[18]
• Пригнічення секреції реніну, що призводить до загальної інактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

2. Вплив на наднирники.

Зменшення секреції альдостерону клубочковою зоною кори наднирників.

3. Судинні ефекти.

Розслаблення посмугованих м'язових волокон в артеріолах та венулах шляхом:

• підвищення вмісту цГМФ у посмугованих м'язах судин, опосередковане активацією мембранних рецепторів;
• пригнічення ефектів катехоламінів.

Сприяє відновленню маточних спіральних артерій, що допомагає уникнути гіпертензії під час вагітності.^[19]

4. Вплив на серце.

Запобігання серцевої гіпертрофії.

Миші, у яких відсутній кардіальний NPR1, мають підвищену масу серця та схильність до кардіофіброзу і мають вищий ризик раптової смерті.^[20] Відновлення експресії NPR1 призводить до зникнення вище описаних негативних ефектів.

5. Вплив на жирову тканину.

Активація ліполізу — розщеплення жирів на вільні жирні кислоти і гліцерол, вивільнення останніх з жирової тканини.

Механізм дії: активація NPR1 на адипоцитах призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня цГМФ, що викликає активацію цГМФ-залежної протеїнкінази І. Остання здійснює фосфорилювання гормон-чутливих ліпаз та периліпіну А, яке призводить до їх активації, що сприяє процесам ліполізу.

Розщеплення

Розщеплення НУПФ здійснюють нейтральні ендопептидази.

Наразі проводяться дослідження специфічних інгібіторів цих ферментів, які можуть бути корисними у лікуванні хронічної серцевої недостатності.

Використання атріопептину у діагностиці та терапії серцево-судинних захворювань

Атріопептин як біомаркер серцево-судинних захворювань

Фрагменти, отримані з прекурсора атріопептину, до яких належать сигнальний пептид, N-кінцевий проатріопептин та власне атріопептин, можна використовувати як біомаркери серцевосудинних захворювань таких як інсульт, атеросклероз вінцевих артерій, інфаркт міокарда та серцева недостатність.^{[21][22][23][24]}

Терапевтичне використання атріопептину

Рекомбінантний людський атріопептин було впроваджено в Японії для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю.^[25]

Нейтральна ендопептидаза, відома також як неприлізин — це фермент, який здійснює розщеплення натрійуретичних пептидів. Сильні інгібітори неприлізину зараз досліджуються з метою лікування цілої низки захворювань — від гіпертензії до серцевої недостатності. Переважна більшість з них є подвійними інгібіторами неприлізину та ангіотензин-перетворюючого пептиду.

У 2014 році у Медичному журналі Нової Англії було опубліковано результати дослідження PARADIGM-HF. Це подвійне сліпе дослідження, у якому порівнювалася терапевтична цінність еналаприлу та комбінованого препарату «Entresto» (комбінація валсартану та сакубітрилу — відповідно блокатору рецепторів ангіотензину-ІІ та інгібітора неприлізину) у пацієнтів із серцевою недостатністю. Було виявлено, що «Entresto» виявляє більш виражений терапевтичний ефект, який виявляється у зменшенні кількості випадків госпіталізації та смертності від серцево-судинних захворювань.^[26]