Рандомізоване контрольоване дослідження

Рандомізоване або довільно контрольоване^[1] дослідження (РКД, англ. randomized controlled trial, randomized control trial, RCT) — тип наукового (часто медичного) експерименту, при якому його учасники у довільному порядку діляться на групи, в одній з яких проводиться досліджуване втручання, а в іншій (контрольній) застосовуються стандартні методики або плацебо^[2].

Довільно-контрольовані дослідження проводяться з середини XX сторіччя. Вони є основою доказової медицини. При аналізі результатів РКД застосовують статистичні методи, що визначають наукову обґрунтованість отримуваних висновків. РКД є найоптимальнішим для оцінки ефективності лікування і має низьку ймовірність виникнення систематичної похибки. Недоліками РКД є складність проведення і неможливість поширення результатів на деякі сукупності.

Еталоном клінічних досліджень є довільно-контрольовані подвійно сліпі дослідження, при яких довільність здійснюється таємно, а контрольна група отримує плацебо, що не відрізняється від досліджуваного втручання^[3][4].

Історія

У посмертно виданій праці Ortus Medicinae (1648) Ян Баптист ван Гельмонт вперше запропонував провести рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) для порівняння двох методів лікування лихоманки. Одне лікування мали проводити практики галенової медицини із застосуванням кровопускання та очищення, а інше — ван Гельмонтом. Ймовірно, він так і не провів це випробування, а лише запропонував його як експеримент, який можна було б здійснити.^[5]

Перше зареєстроване клінічне дослідження було проведено Джеймсом Ліндом у 1747 році, з метою визначення методу лікування цинги.^[6] Перший сліпий експеримент було проведено Французькою королівською комісією з магнетизму тварин у 1784 році для вивчення тверджень про мезмеризм. Одним із перших, хто виступив за сліпе тестування дослідників, був Клод Бернар у другій половині XIX століття. Бернар рекомендував, щоб спостерігач експерименту не мав знань про гіпотезу, що перевіряється. Ця пропозиція різко контрастувала з поширеною в епоху Просвітництва думкою, що наукові спостереження можуть бути об'єктивно обґрунтованими лише тоді, коли їх проводить добре освічений, поінформований вчений.^[7] Перше дослідження, в якому, зафіксовано, що участь брали сліпі дослідники, було опубліковано в 1907 році Вільямом Халсом Ріверсом та Г. Н. Веббером для вивчення впливу кофеїну.^[8]

Рандомізовані експерименти вперше з'явилися в психології, де їх запровадили Чарлзом Сандерсом Пірсом та Джозеф Ястров у 1880-х роках, а також в освіті.Найперші експерименти з порівняння груп лікування та контролю були опубліковані Робертом Вудвортсом та Едвардом Торндайком у 1901 році,^[9] а також Джоном Едгардом Кувером та Френком Енджеллом у 1907 році.^[10][11]

Перше опубліковане рандомізоване контрольоване дослідження в медицині з'явилося у статті 1948 року під назвою «Лікування легеневого туберкульозу стрептоміцином», яка описувала дослідження Ради з медичних досліджень.^[12][13][14] Одним із авторів цієї статті був Остін Бредфорд Гілл, якому приписують створення концепції сучасного РКД.^[15]

До кінця XX століття РКД були визнані стандартним методом «раціональної терапії» в медицині.^[16] Станом на 2004 рік у бібліотеці Кокрейна налічувалося понад 150 000 РКД.^[15] З метою поліпшення звітності про РКД в медичній літературі міжнародна група вчених і редакторів опублікувала Заяви про консолідовані стандарти звітності (CONSORT) в 1996, 2001 і 2010 роках заяви, які отримали широке визнання.

Звітування про результати

Заява CONSORT 2010 — це «обґрунтований мінімальний набір рекомендацій для звітування про РКД».^[17] Контрольний список CONSORT 2010 містить 25 пунктів (багато з яких мають підпункти), що зосереджуються на «індивідуально рандомізованих, двогрупових, паралельних випробуваннях», які є найпоширенішим типом РКД. Для інших типів досліджень РКД було опубліковано «розширення CONSORT», ось деякі приклади:

• Заява CONSORT 2010: Розширення для кластерних рандомізованих випробувань ^[18]
• Заява CONSORT 2010: Нефармакологічні лікувальні втручання^[19][20]
• «Звітування про сурогатні кінцеві точки у звітах про рандомізовані контрольовані дослідження (CONSORT-Surrogate): контрольний список розширення з поясненнями та уточненнями»^[21]

Аналіз даних

Типи статистичних методів, що використовуються в РКД, залежать від характеристик даних і включають:

• Для дихотомічних (бінарних) даних результатів можна використовувати логістичну регресію (наприклад, для прогнозування стійкої вірусологічної відповіді після прийому пегінтерферону альфа-2а при гепатиті C^[22]) та інші методи.
• Для безперервних даних результатів коваріаційний аналіз (наприклад, для змін рівня ліпідів у крові після прийому аторвастатину після гострого коронарного синдрому^[23]) перевіряє вплив предикторних змінних.
• Для даних про час до події, які можуть бути цензурованими(у статистиці цензура — це стан, коли значення вимірювання або спостереження відоме лише частково), доцільним є аналіз виживаності (наприклад, оцінювачі Каплана–Мейєра та пропорційні моделі ризиків Кокса для часу до ішемічної хвороби серця після отримання гормонозамісної терапії під час менопаузи ^[24]).

Незалежно від використовуваних статистичних методів, важливими аспектами аналізу даних РКД є:

• Чи слід достроково припиняти РКД через проміжні результати. Наприклад, РКД можуть бути зупинені достроково, якщо втручання приности «більшу, ніж очікувалося, користь або шкоду», або якщо «дослідники виявляють докази відсутності важливої різниці між експериментальним та контрольним втручаннями».
• Ступінь, до якого групи можна аналізувати точно так, як вони існували на момент рандомізації (тобто, чи використовується так званий «аналіз за наміром лікування»). «Чистий» аналіз за наміром лікувати «можливий лише тоді, коли доступні повні дані про результати» для всіх рандомізованих суб'єктів;^[25] коли деякі дані про результати відсутні, варіанти включають аналіз лише випадків з відомими результатами та використання імпутованих даних. Проте, чим більше аналіз може охопити всіх учасників у групах, до яких вони були рандомізовані, тим меншій буде упередженності, піддаватиметься РКД.
• Чи слід проводити аналіз підгруп.Такі результати «часто не рекомендуються», оскільки множинні порівняння можуть дати хибнопозитивні результати, які не можуть бути підтверджені іншими дослідженнями.

Класифікація РКД

За типом дослідження

Один зі способів класифікації РКД — за типом дослідження. Від найбільш до найменш поширених у літературі з охорони здоров'я, основними категоріями типів РКД є:^[26]

• Паралельні групи (Parallel-group): Це класичний підхід, де учасників ділять на дві окремі групи: одна отримує тільки лікування A, інша — тільки лікування B (або плацебо). Учасники ніколи не змінюють групу і не отримують іншого препарату протягом усього дослідження.^[27][28]
• Перехресне (Crossover): Кожен учасник отримує обидва втручання, але в різний час. Наприклад, спочатку пацієнт приймає препарат A, потім робиться перерва, і він починає приймати препарат B. Групи відрізняються лише порядком прийому (хтось починає з A, хтось з B). ^[29][30]
• Ступінчасте (Stepped-wedge): Це дослідження нагадує «сходинки». На початку всі групи знаходяться на етапі контролю A (без лікування). Потім, через певні проміжки часу, групи по черзі, одна за одною («хвилями»), переходять на етап втручання B, доки в кінці експерименту всі учасники не опиняться на лікуванні B.^[31] У минулому цей тип називали «дизайнами списку очікування» (waiting list designs) або «поетапними впровадженнями» (phased implementations).^[31]
• Кластерне (Cluster): Рандомізують не окремих людей, а цілі готові групи (кластери) — наприклад, лікарні, школи або села. Уся школа №1 потрапляє в групу A, а вся школа №2 — в групу B. Це роблять, щоб уникнути змішування ефектів між людьми, які знаходяться поруч.^[32][33]
• Факторне (Factorial): Дозволяє протестувати два лікування (A і B) одночасно. Учасників ділять на 4 комбінації: 1) тільки A; 2) тільки B; 3) A і B разом; 4) нічого (плацебо). Це показує, як препарати працюють окремо і чи посилюють вони дію одне одного при спільному прийомі.

Аналіз 616 РКД, проіндексованих у PubMed у грудні 2006 року, показав, що 78 % були дослідженнями з паралельними групами, 16 % — перехресними, 2 % — методом «напівтіла» (split-body), 2 % — кластерними та 2 % — факторними.^[26]

За досліджуваним результатом (дієвість проти ефективності)

Докладніше: Прагматичне клінічне дослідження

РКД можна класифікувати як «пояснювальні» або «прагматичні».^[34] Пояснювальні РКД перевіряють ефективність у дослідницьких умовах із ретельно відібраними учасниками та за суворо контрольованих умов.^[34] На відміну від цього, прагматичні РКД перевіряють ефективність у повсякденній практиці з відносно невідібраними учасниками та за гнучких умов; таким чином, прагматичні РКД можуть «бути основою для прийняття рішень щодо практики».^[34]

За гіпотезою (перевага, не менша ефективність та еквівалентність)

Ще одна класифікація РКД поділяє їх на «дослідження переваги», «дослідження не меншої ефективності» та «дослідження еквівалентності», які відрізняються за методологією та звітуванням.^[35] Більшість РКД є дослідженнями переваги, в яких гіпотеза полягає в тому, що одне втручання перевершує інше статистично значущим чином.^[35] Деякі РКД є дослідженнями не меншої ефективності, які проводять, щоб «визначити, чи є нове лікування не гіршим за референтне лікування».^[35] Інші РКД є дослідженнями еквівалентності, в яких гіпотеза полягає в тому, що два втручання не відрізняються одне від одного.^[35]

Рандомізація

Переваги правильної рандомізації в РКД включають:^[36]

• «Усуває упередженість у призначенні лікування», зокрема упередженість відбору та спотворення.

• «Полегшує засліплення (маскування) ідентичності лікування від дослідників, учасників та оцінювачів».

• «Дозволяє використовувати теорію ймовірності для вираження ймовірності того, що будь-яка різниця в результатах між групами лікування є лише випадковою».

Існує два процеси, пов'язані з рандомізацією пацієнтів для різних втручань. Перший — це вибір процедури рандомізації для створення непередбачуваної послідовності розподілу; це може бути просте випадкове розподілення пацієнтів по групах з рівною ймовірністю, «обмежене» або «адаптивне». Друге і більш практичне питання — це приховування розподілу, що означає суворі запобіжні заходи, вжиті для того, щоб розподіл пацієнтів по групах не був розкритий до остаточного розподілу їх по відповідних групах. Невипадкові «систематичні» методи розподілу по групах, такі як чергування суб'єктів між однією групою та іншою, можуть спричинити «необемежені можливості забруднення» та порушення приховування розподілу.

Однак емпіричні докази того, що адекватна рандомізація змінює результати порівняно з неадекватною рандомізацією, виявити важко.^[37]

Див. також

• Дослідження
• Доказова медицина