Рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу

Рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу (англ. Insulin like growth factor 2 receptor, IGF2R), також катіон-незалежний рецептор маноза-6-фосфату (англ. cation-independent mannose-6-phosphate receptor, CI-MPR) – білок, який кодується геном IGF2R, розташованим у людей на довгому плечі 6-ї хромосоми.^[4][5][6]. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 491 амінокислот, а молекулярна маса — 274 375^[7]. IGF2R є багатофункціональним рецептором, який зв'язується з інсуліноподібним фактором росту 2 типу на поверхні клітини та маноза-6-фосфатом М6Р-мічених білків в транс-Гольджі^[6].

Рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1E6F, 1GP0, 1GP3, 1GQB, 1JPL, 1JWG, 1LF8, 2CNJ, 2V5N, 2V5O, 2V5P, 2L29, 2L2A, 2M68, 5IEI, 2M6T
Ідентифікатори
Символи	IGF2R, CD222, CIMPR, M6P-R, MPR1, MPRI, M6P/MPR 300, CI-M6PR, MPR300, insulin like growth factor 2 receptor
Зовнішні ІД	OMIM: 147280 MGI: 96435 HomoloGene: 676 GeneCards: IGF2R
Пов'язані генетичні захворювання
пародонтит[1]
Онтологія гена Молекулярна функція • retinoic acid binding • insulin-like growth factor binding • G protein-coupled receptor activity • транспортна активність • phosphoprotein binding • insulin-like growth factor-activated receptor activity • insulin-like growth factor II binding • mannose binding • identical protein binding • enzyme binding • G-protein alpha-subunit binding • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • kringle domain binding • signaling receptor activity Клітинна компонента • цитоплазма • integral component of membrane • ендосома • late endosome • мембрана • focal adhesion • clathrin coat • endocytic vesicle • integral component of plasma membrane • cell surface • lysosomal membrane • trans-Golgi network • early endosome • nuclear envelope lumen • perinuclear region of cytoplasm • trans-Golgi network transport vesicle • лізосома • екзосома • клітинне ядро • trans-Golgi network membrane • transport vesicle • міжклітинний простір • комплекс Ґольджі • клітинна мембрана • clathrin-coated vesicle membrane • secretory granule membrane • clathrin-coated vesicle Біологічний процес • regulation of apoptotic process • G protein-coupled receptor signaling pathway • response to retinoic acid • Післязародковий розвиток • рецептор-опосередкований ендоцитоз • animal organ regeneration • Сперматогенез • positive regulation of apoptotic process • liver development • GO:0072468 сигнальна трансдукція • insulin-like growth factor receptor signaling pathway • neutrophil degranulation • membrane organization • GO:0015915 транспорт • post-Golgi vesicle-mediated transport • lysosomal transport Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	3482	16004
Ensembl	ENSG00000197081	ENSMUSG00000023830
UniProt	P11717	Q07113
RefSeq (мРНК)	NM_000876	NM_010515
RefSeq (білок)	NP_000867	NP_034645
Локус (UCSC)	Хр. 6: 159.97 – 160.11 Mb	Хр. 17: 12.9 – 12.99 Mb
PubMed search	[2]	[3]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MGAAAGRSPH		LGPAPARRPQ		RSLLLLQLLL		LVAAPGSTQA		QAAPFPELCS
YTWEAVDTKN		NVLYKINICG		SVDIVQCGPS		SAVCMHDLKT		RTYHSVGDSV
LRSATRSLLE		FNTTVSCDQQ		GTNHRVQSSI		AFLCGKTLGT		PEFVTATECV
HYFEWRTTAA		CKKDIFKANK		EVPCYVFDEE		LRKHDLNPLI		KLSGAYLVDD
SDPDTSLFIN		VCRDIDTLRD		PGSQLRACPP		GTAACLVRGH		QAFDVGQPRD
GLKLVRKDRL		VLSYVREEAG		KLDFCDGHSP		AVTITFVCPS		ERREGTIPKL
TAKSNCRYEI		EWITEYACHR		DYLESKTCSL		SGEQQDVSID		LTPLAQSGGS
SYISDGKEYL		FYLNVCGETE		IQFCNKKQAA		VCQVKKSDTS		QVKAAGRYHN
QTLRYSDGDL		TLIYFGGDEC		SSGFQRMSVI		NFECNKTAGN		DGKGTPVFTG
EVDCTYFFTW		DTEYACVKEK		EDLLCGATDG		KKRYDLSALV		RHAEPEQNWE
AVDGSQTETE		KKHFFINICH		RVLQEGKARG		CPEDAAVCAV		DKNGSKNLGK
FISSPMKEKG		NIQLSYSDGD		DCGHGKKIKT		NITLVCKPGD		LESAPVLRTS
GEGGCFYEFE		WHTAAACVLS		KTEGENCTVF		DSQAGFSFDL		SPLTKKNGAY
KVETKKYDFY		INVCGPVSVS		PCQPDSGACQ		VAKSDEKTWN		LGLSNAKLSY
YDGMIQLNYR		GGTPYNNERH		TPRATLITFL		CDRDAGVGFP		EYQEEDNSTY
NFRWYTSYAC		PEEPLECVVT		DPSTLEQYDL		SSLAKSEGGL		GGNWYAMDNS
GEHVTWRKYY		INVCRPLNPV		PGCNRYASAC		QMKYEKDQGS		FTEVVSISNL
GMAKTGPVVE		DSGSLLLEYV		NGSACTTSDG		RQTTYTTRIH		LVCSRGRLNS
HPIFSLNWEC		VVSFLWNTEA		ACPIQTTTDT		DQACSIRDPN		SGFVFNLNPL
NSSQGYNVSG		IGKIFMFNVC		GTMPVCGTIL		GKPASGCEAE		TQTEELKNWK
PARPVGIEKS		LQLSTEGFIT		LTYKGPLSAK		GTADAFIVRF		VCNDDVYSGP
LKFLHQDIDS		GQGIRNTYFE		FETALACVPS		PVDCQVTDLA		GNEYDLTGLS
TVRKPWTAVD		TSVDGRKRTF		YLSVCNPLPY		IPGCQGSAVG		SCLVSEGNSW
NLGVVQMSPQ		AAANGSLSIM		YVNGDKCGNQ		RFSTRITFEC		AQISGSPAFQ
LQDGCEYVFI		WRTVEACPVV		RVEGDNCEVK		DPRHGNLYDL		KPLGLNDTIV
SAGEYTYYFR		VCGKLSSDVC		PTSDKSKVVS		SCQEKREPQG		FHKVAGLLTQ
KLTYENGLLK		MNFTGGDTCH		KVYQRSTAIF		FYCDRGTQRP		VFLKETSDCS
YLFEWRTQYA		CPPFDLTECS		FKDGAGNSFD		LSSLSRYSDN		WEAITGTGDP
EHYLINVCKS		LAPQAGTEPC		PPEAAACLLG		GSKPVNLGRV		RDGPQWRDGI
IVLKYVDGDL		CPDGIRKKST		TIRFTCSESQ		VNSRPMFISA		VEDCEYTFAW
PTATACPMKS		NEHDDCQVTN		PSTGHLFDLS		SLSGRAGFTA		AYSEKGLVYM
SICGENENCP		PGVGACFGQT		RISVGKANKR		LRYVDQVLQL		VYKDGSPCPS
KSGLSYKSVI		SFVCRPEARP		TNRPMLISLD		KQTCTLFFSW		HTPLACEQAT
ECSVRNGSSI		VDLSPLIHRT		GGYEAYDESE		DDASDTNPDF		YINICQPLNP
MHGVPCPAGA		AVCKVPIDGP		PIDIGRVAGP		PILNPIANEI		YLNFESSTPC
LADKHFNYTS		LIAFHCKRGV		SMGTPKLLRT		SECDFVFEWE		TPVVCPDEVR
MDGCTLTDEQ		LLYSFNLSSL		STSTFKVTRD		SRTYSVGVCT		FAVGPEQGGC
KDGGVCLLSG		TKGASFGRLQ		SMKLDYRHQD		EAVVLSYVNG		DRCPPETDDG
VPCVFPFIFN		GKSYEECIIE		SRAKLWCSTT		ADYDRDHEWG		FCRHSNSYRT
SSIIFKCDED		EDIGRPQVFS		EVRGCDVTFE		WKTKVVCPPK		KLECKFVQKH
KTYDLRLLSS		LTGSWSLVHN		GVSYYINLCQ		KIYKGPLGCS		ERASICRRTT
TGDVQVLGLV		HTQKLGVIGD		KVVVTYSKGY		PCGGNKTASS		VIELTCTKTV
GRPAFKRFDI		DSCTYYFSWD		SRAACAVKPQ		EVQMVNGTIT		NPINGKSFSL
GDIYFKLFRA		SGDMRTNGDN		YLYEIQLSSI		TSSRNPACSG		ANICQVKPND
QHFSRKVGTS		DKTKYYLQDG		DLDVVFASSS		KCGKDKTKSV		SSTIFFHCDP
LVEDGIPEFS		HETADCQYLF		SWYTSAVCPL		GVGFDSENPG		DDGQMHKGLS
ERSQAVGAVL		SLLLVALTCC		LLALLLYKKE		RRETVISKLT		TCCRRSSNVS
YKYSKVNKEE		ETDENETEWL		MEEIQLPPPR		QGKEGQENGH		ITTKSVKALS
SLHGDDQDSE		DEVLTIPEVK		VHSGRGAGAE		SSHPVRNAQS		NALQEREDDR
VGLVRGEKAR		KGKSSSAQQK		TVSSTKLVSF		HDDSDEDLLH		I

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Структура гену

Ген IGF2R містить 48 екзонів і охоплює область розміром близько 136 тисяч пар основ^[8]. Встановлено, що промоторні області генів IGF2R миші та людини розташовані в межах CpG-острівців, де відсутні ТАТА- і СААТ-бокси. Деякі регуляторні елементи зберігаються в миші і людини, в тому числі 3 E-бокси та і кілька GC-боксів. Другий інтрон гену IGF2R як у миші, так і у людини містить другий CpG-острівець^[9].

На сьогодні для IGF2R відомо 9 однонуклеотидних поліморфізмів та 3 варіанти амінокислот в ліганд-зв'язуючому домені M6P/IGF2R, які можуть під впливом відбору в організмі людини^[10] .

Модель геномного імпринтингу IGF2R

Ген IGF2R є імпринтованим, тобто його експресія здійснюється лише з локусу хромосоми одного із батьків. Експресія цього гену (в людини) відбувається на довгому плечі 6-ї хромосоми материнського походження у позиції 26-27 й регулюється за допомогою нкРНК (англ. ncRNA). При цьому експресія гену, що відповідає за синтез некодуючої РНК, відбувається з локусу хромосоми батьківського походження. Геномна організація і патерн імпринтингу кластера Igf2r миші лише частково зберігається в синтенній області людини^[11].

У регуляції імпринтованого локусу цього гену у миші задіяні диференційне метилювання CpG-динуклеотидів у другому інтроні й антизмістовна некодуюча РНК Air^[12]. Таким чином, на хромосомі материнського походження, ген Air репресований (зумовлено гіперметилюванням ICE (англ. imprint control element), що розташований в його промоторі^[11]), а три білок-кодуючі гени, що знаходяться під його негативним контролем — активні. На хромосомі батьківського походження послідовність ДНК в області ICE є неметильована, що обумовлює транскрипцію з батьківської хромосоми нкРНК Air розміром 108 т. н., яка забезпечує сайленсинг алелей батьківського походження як самого гена IGF2R, з яким він частково перекривається, так і генів SLC22A2 і SLC22A3, з якими він не перекривається^[13].

У сумчастих Igf2r також імпринтований, проте експресія материнського алеля здійснюється без участі диференційного метилювання, через відсутность CpG-острівця в другому інтроні й і антизмістовної транскрипції^[12].

Структура IGF2R

За структурою IGF2R належить до трансмембранних білків I типу (тобто, він має один трансмембранний домен з його С-кінцем на цитоплазматичній стороні ліпіднийого бішару) з великим позаклітинним/просвітним (просвіт транс-сітки апарату Гольджі) доменом та відносно коротким цитоплазматичним хвостом^[14]. Позаклітинний домен містить невелику область, що гомологічна колаген-зв'язуючому доменому фибронектину і п'ятнадцять повторів з приблизно 147 амінокислотних залишків. Кожен з цих повторів гомологічний 157 залишку позаклітинного домену рецептора манози 6-фосфату. Зв'язування з IGF2 опосередковано через один з повторів, в той час як два різних повтори відповідальні за зв'язування з маноза-6-фосфатом. Молекулярна маса IGF2R становить приблизно 300 кДа; він існує та функціонує як димер.

Фізіологічна роль

IGF2R здійснює очищення IGF2 від поверхні клітини для ослабленої сигналізації, а також транспортування попередників лізосомальних кислих гідролаз з апарату Гольджі в лізосоми. Після зв'язування IGF2 на поверхні клітини, молекули IGF2R накопичуються в клатринових везикулах, що формуються та поглинаються. У просвіті транс-сітки апарату Гольджі, IGF2R зв'язує М6Р-мічений «вантаж»^[14]. Молекули IGF2R (зв'язані з їх «вантажем») впізнаються GGA родиною клатринових адаптерних білків та накопичуються в клатринових везикулах, що формуються^[15]. Молекули IGF2R з поверхні клітин та апарату Гольджі поміщаються в ранні ендосоми де, при відносно низькому рН середовища ендосом, вони вивільняють свій «вантаж». Молекули IGF2R повертаються назад до апарату Гольджі за допомогою ретромерного комплексу, знову шляхом взаємодії з GGA та везикулами. Білковий «вантаж» поміщається в лізосоми за допомогою пізніх ендосом незалежно від IGF2R.

Інтерактом IGF2R

Було показано, що рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу взаємодіє з маноза-6-фосфат-рецептор-зв'язуючим білком 1 (M6PRBP1, PLIN3)^[16][17].

Особливості еволюції IGF2R

Рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу еволюціонував від катіон-незалежного рецептора маноза-6-фосфату та уперше з'явився в однопрохідних. Сайт зв'язування IGF2 був, ймовірно, набутий випадково при утворенні екзонного сайта сплайсингу енхансерного кластера в екзоні 34 та ймовірно обумовлено вставками повторюваних елементів, довжиною в кілька тисяч пар основ, в попередньому інтроні. Шестиразове збільшення афінності в еволюції звірів збігається з виникненням імпринтингу і узгоджується з теорією батьківського конфлікту^[18].

IGF2R та обдарованість

Відмінності в рівні інтелекту індивідуумів в значній мірі визначаються відмінностями в генах. У 90-х роках американський вчений XX століття Річард Пломін показав, що більшість дітей з дуже високим IQ мають «ген інтелекту» IGF2R який кодує рецептор для так званого інсуліноподібного фактору росту 2 типу. Проте у 2009 році британські вчені під керівництвом Яна Дірі показали, що людський інтелект досить полігенний (визначається багатьма генами)^[19].

Див. також

• Хромосома 6