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弗林蛋白酶
位於15號人類染色體的基因 来自维基百科，自由的百科全书
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弗林蛋白酶（英语：furin）是脊椎动物与部分无脊椎动物的一种蛋白酶[5]，因人类基因组中编码此蛋白酶的FUR基因位于FES基因的上游区域（FES Upper Region）而得名，为一类PCSK类前体蛋白转化酶[注 1]，属依赖钙离子的肽链内切酶。此蛋白酶在人体各种组织中皆有表现，一般在蛋白质的精氨酸-X-(精氨酸/离氨酸) -精氨酸序列（R-X-K/R-R）后方进行切割（X为除半胱氨酸外的任一氨基酸），可切割、激活细胞中多种蛋白质，也可切割多种病毒表面的蛋白以促进其感染细胞，SARS-CoV-2等多种冠状病毒表面的刺突蛋白即可被弗林蛋白酶切割。
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基因
人类基因组中编码了9种PCSK类前体蛋白转化酶，弗林蛋白酶即为其中之一，又称为PCSK3，于1986年自cDNA基因库中发现[7][8]，是哺乳动物中第一个被发现的前体蛋白转化酶[6]。弗林蛋白酶由15号染色体上的FUR基因编码，具有P1、P1A与P1B等三个启动子，皆使用不同的转录起始位点，产生5'UTR不同但编码区域相同的mRNA，其中P1A与P1B为持续表现的看家基因启动子，P1则可被一些细胞激素激活，与C/EBPβ转录因子结合而启动转录[9]。
弗林蛋白酶有和其他第一型穿膜蛋白一样有一N端信号肽会在翻译时被切除，另外N端还有一长83个氨基酸的结构域为此蛋白正常折叠所需，C端则有一跨膜结构域。在翻译结束、蛋白质由内质网运送至高尔基体的过程中，N端的结构域会被切除，同时移除蛋白质上的部分糖基修饰，使弗林蛋白酶获得完整活性。随后弗林蛋白酶可停留在高尔基体，也可再运送至细胞膜表面，其后再被切割而离开细胞、释放到周围组织中[6]。弗林蛋白酶在各种组织细胞的高尔基体和细胞表面皆有表现，其中又以唾腺、肝与骨髓的表现量为多，肌肉组织的表现量则较少[6]。
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功能
细胞中有许多蛋白质在刚刚翻译生成时尚无活性，需在高尔基体经弗林蛋白酶切割后才能激活，包括细胞外底物蛋白（整合素、玻连蛋白、胶原蛋白）、生长因子（IGF-1、IGF-2、PDGF、VEGF-C、NGF）、细胞激素（TGF-β、CXCL10）、激素（PTH、TRH、GHRH）、金属蛋白酶、凝血因子、血浆蛋白、细胞膜上的跨膜受体和离子通道等[10][11][12][13][14]。
弗林蛋白酶一般在这段蛋白质切割序列（R-X-K/R-R）的后方进行切割：[5]
| 精氨酸 | ||||||
| 精氨酸 | - | X | - | 或 | - | 精氨酸 |
| [注 2] | 离氨酸 |
其切割大多可激活其他蛋白，但也有少数抑制其他蛋白的案例，如抑制PCSK9与内皮脂酶的活性[6][15][16]。有研究显示有蛋白质上的弗林蛋白酶切割位点突变可能与X-伴性遗传少汗性外胚层发育不良症等遗传疾病有关[6][17]。
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弗林蛋白酶与许多病原的感染有关，细胞内的弗林蛋白酶在人类免疫缺乏病毒组装时可将其gp160膜蛋白切割成gp120和gp41[18]，细胞表面的弗林蛋白酶则可切割流感病毒、疱疹病毒、人类乳突病毒、登革热病毒、麻疹病毒、乙肝病毒、森林脑炎病毒、玻那病毒、黄热病毒、新城病毒、辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、埃博拉病毒和马堡病毒表面的糖蛋白以促进病毒感染[19]。
许多冠状病毒与细胞受体结合的刺突蛋白（spike）亦可被弗林蛋白酶切割，包括一些甲型冠状病毒（猫冠状病毒与高山姬鼠冠状病毒JC34）、许多乙型冠状病毒（MERS-CoV[注 3]、伏翼蝠冠状病毒HKU5、鼠冠状病毒、人类冠状病毒HKU1、人类冠状病毒OC43、牛冠状病毒、猪凝血性脑脊髓炎病毒、黄鼠冠状病毒HKU24、普氏蹄蝠冠状病毒Zhejiang2013与SARS-CoV-2）和绝大多数丙型冠状病毒（禽冠状病毒）刺突蛋白S1与S2次单元间的S1/S2位点，以及一些甲型冠状病毒（人类冠状病毒NL63与一些犬冠状病毒病毒株）、乙型冠状病毒（MERS-CoV、伏翼蝠冠状病毒HKU5与部分果蝠冠状病毒HKU9病毒株）、丙型冠状病毒（瓶鼻海豚冠状病毒HKU22）与丁型冠状病毒（鹌鹑冠状病毒HKU30）刺突蛋白S2次单元上的S2'位点[22]。S1/S2与S2'两位点的切割均为冠状病毒感染细胞所需[23][24]，上述病毒可能在组装过程中，刺突蛋白已被弗林蛋白酶切割，经胞吐作用释放到胞外后，只需S2'位点再被切割即可感染其他细胞。相较之下SARS-CoV等其他冠状病毒因刺突蛋白上无弗林蛋白酶切割位点，需在细胞表面或溶酶体被其他蛋白酶切割后才能顺利感染[25][26]。
SARS-CoV-2的刺突蛋白被弗林蛋白酶切割可增强其感染力，但这一切割并非感染所必须[27]，且与其亲缘关系最接近的RaTG13、RmYN02[注 4]和穿山甲冠状病毒刺突蛋白中均无弗林蛋白酶切割位点[22]。2019冠状病毒病疫情爆发后，有阴谋论者因此质疑造成疫情的SARS-CoV-2可能为人工制造的病毒，实则自然界中有多种冠状病毒具有此位点，且弗林蛋白酶切割位点在冠状病毒演化的过程中，在不同演化支中独立演化出现了数次，也曾在一些演化支中消失（如龙泉黑线姬鼠冠状病毒LAMV为乙型冠状病毒属Embecovirus亚属中唯一失去此位点的病毒），因此有观点认为SARS-CoV-2中的切割位点也应为自然产生的结果[22]。
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炭疽毒素与假单胞菌分泌的外毒素进入细胞时也会被弗林蛋白酶切割[29]，前者在细胞表面被切割，后者则可能是在胞内体被切割；志贺毒素被切割后则可提升活性[6]。有些研究显示某些癌症肿瘤中弗林蛋白酶的表现量有所提升，可能可切割、激活一些与肿瘤生长有关的蛋白[5]。
因弗林蛋白酶与多种疾病的关联，许多研究尝试以抑制弗林蛋白酶的方式作为癌症或感染性疾病的疗法[6]。
注脚
参考资料
外部链接
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