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视紫质
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视紫质[1]（英语：rhodopsin）也称视紫红质、视紫蛋白[2]、视紫素[3]、视网膜紫质[4][5]，是大多数脊椎动物视网膜视杆细胞中亮紫红色的光敏视色素，其由视蛋白和11-顺视黄醛辅基结合而成，最大光吸收在500 nm附近，可将所吸收的光信号转化为跨膜电信号，其光电响应是视觉形成的最初阶段。
视紫质是一种由RHO基因编码的蛋白质[6]，属于G蛋白偶联受体（GPCR）的一种。当视紫质暴露在光线下时，会迅速发生光漂白。在人体中，它会在大约30分钟内完全还原，之后，视杆就会变得更加敏感[7]。RHO基因发生缺陷会导致多种眼科疾病，例如色素性视网膜炎和先天性停滞性夜盲症。
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历史
视紫质最早是由德国生理学家Franz Christian Boll在1876年发现的。术语 rhodopsin 源自古希腊语 ῥόδον（rhódon，rose）“玫瑰色”之义，与 ὄψις（ópsis，sight）“视觉、视力”之义。[8] 这个名称由德国生理学家威廉·屈内 （德语：Wilhelm Friedrich Kühne, 1837-1900年）于1878年提出。[9][10]
乔治·沃尔德（George Wald）发现视紫质是一种全蛋白（holoprotein），由视黄醛和载脂蛋白（apoprotein）组成，他将其命名为视蛋白（opsin），而今天它被更狭义地描述为apo-rhodopsin。[11] 如今，“opsin” 一词被更广泛地用于指一类与视黄醛结合、因而成为对光敏感的G蛋白偶联受体（光感受蛋白），包括所有与之密切相关的蛋白质。[12][13][14] 当沃尔德及其同事后来从鸡视网膜中分离出碘视紫质（iodopsin），从而发现了首个已知的视锥视蛋白（cone opsin）时，他们将其对应的载脂蛋白（apo-iodopsin）称为photopsin（意指其参与明视觉，photopic vision），而将apo-rhodopsin称为scotopsin（意指其参与暗视觉，scotopic vision）。[15]
视紫质基因突变会影响视力，比如夜盲症等。
微生物也有视紫质，但没有和G蛋白耦合，因此不属于G蛋白偶联受体。尽管如此，原核生物视紫质仍然被看作是和GPCR同属一超科。
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概述
视紫质是一种存在于视杆细胞外段盘状结构中的蛋白质。它介导的是暗视觉（scotopic vision），也就是在微弱光照条件下的单色视觉。[7][16] 视紫质对蓝绿光（约500 nm）的吸收最强，[17][18] 因此在反射光下呈现出略带红紫色的外观，这也是它早期被称为“视觉紫质（visual purple）”的原因。
有若干与视紫质密切相关的视蛋白（opsin），它们之间只在少数氨基酸残基上有所不同，并且在最强吸收的光波长上也略有差异。包括视紫质在内，人类共有 9 种视蛋白，[12] 另外还有一种名为隐花色素（cryptochrome）的光敏蛋白（对光敏感，但不属于opsin家族）。[19]
结构
视紫质与其他视蛋白类似，属于一类 G 蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor, GPCR）。[20][21] GPCR是一类化学感受器（chemoreceptors），嵌入在细胞膜的脂质双层中，具有七个跨膜结构域，这些结构域共同构成一个可与配体结合的口袋。[22][23] 对于视紫质而言，其配体是 来源于维生素A的发色团11-顺-视黄醛（11-cis-retinal），[24][25][26][27][28] 它以近乎平行的方式嵌入细胞膜[29]，并通过席夫碱（Schiff base）键与第七个跨膜结构域中的一个赖氨酸残基（Lys296）共价结合。[30][31][32][33] 然而，11-顺-视黄醛本身只是堵住了受体的结合口袋，并不会激活视紫质。只有当 11-顺-视黄醛吸收光子并发生构型改变，异构化为全反式视黄醛（all-trans-retinal）时，[34][35] 受体才进入激活构型，[36][37] 引起视紫质整体构象变化，[36] 从而启动下游的光传导级联反应（phototransduction cascade）。[38] 也就是说，一个原本作为化学感受器的受体，在此过程中被“转化”为对光敏感的光感受器。[13]
与视黄醛结合的那一个赖氨酸残基在几乎所有视蛋白中都是高度保守的，只有极少数视蛋白在进化过程中失去了这一残基。[13] 缺少该赖氨酸位点的视蛋白（包括视紫质在相应突变下）将不再对光敏感。[39][40][41] 其中一些突变会使视紫质在没有光照的情况下也处于构成性（持续）活化状态。[42][43][44] 即使是野生型视紫质，在不结合11-顺-视黄醛时也会表现出一定程度的构成性活性，只是弱得多。[45] 因此，11-顺-视黄醛在功能上可以被视为一种反向激动剂（inverse agonist）。此类突变是常染色体显性视网膜色素变性（autosomal dominant retinitis pigmentosa） 的病因之一。[44] 在人工条件下，可以将与视黄醛结合的赖氨酸残基移动到蛋白质中的其他位置，甚至移动到其他跨膜结构域中，而并不会改变视紫质的活性。[46]
牛的视紫质由348个氨基酸组成，其中与视黄醛结合的赖氨酸为Lys296。它是首个被完全解析氨基酸序列[47] 和三维结构的视蛋白，其结构已通过对视紫质晶体进行X射线晶体学分析而得到深入研究。[48] 为了解释视黄醛基团如何在不与包围它的蛋白口袋发生严重空间冲突的情况下改变构象，人们提出了多个模型，例如 “双轮-脚踏车（bicycle-pedal）机制”、“呼啦圈扭转（hula-twist）机制” 等。[49][50][51] 最近的数据支持这样一种观点：视紫质在功能上主要以单体（monomer）形式存在，而不是长期以来GPCR研究中所认为的二聚体形式。[52]
在其天然所在的膜环境中，视紫质以高密度排列，这有利于其捕获光子，因为在膜中高度堆积时，单个光子更有机会被某个视紫质分子吸收。然而，这种高密度在G蛋白信号传导方面也带来劣势：由于膜中过于拥挤、充满视紫质，信号传递所需的G蛋白及其他分子的扩散变得更加困难，从而对信号级联造成一定限制。[53]
光信号转导
视紫质是光信号转导中必不可少的一种G蛋白偶联受体。
在视紫质分子中，视黄醛（retinal）的醛基通过一个质子化的席夫碱键（-NH⁺=CH-）与蛋白质上一处赖氨酸残基的氨基共价连接在一起。[30] 当视紫质吸收光子后，其视黄醛辅因子会从11-顺构型（11-cis）异构化为全反式构型（all-trans），随后蛋白质本身经历一系列构象松弛，以适应该已异构化辅因子的形状变化。在这一过程中形成的若干中间态，最早在乔治·沃尔德（George Wald）的实验室中得到研究，他也因这方面的工作于 1967 年获得了诺贝尔奖。[54]
之后，研究者借助时间分辨红外光谱（time-resolved IR spectroscopy）和紫外/可见光谱（UV/Vis spectroscopy）进一步研究了这一光异构化的动力学过程。第一个光产物photorhodopsin会在照射后约200飞秒内形成，随后在皮秒尺度内生成第二个产物bathorhodopsin，其中的全反式键处于扭曲状态。该中间态可以在低温冷冻条件下被“捕获”并加以研究最初曾被称为prelumirhodopsin。[55] 在随后出现的中间态lumirhodopsin和metarhodopsin I中，与全反式视黄醛相连的席夫碱键仍然保持质子化，蛋白整体保持红色外观。真正引发神经兴奋的关键变化，是metarhodopsin I向metarhodopsin II的转变，伴随着席夫碱键的去质子化以及颜色由红色变为黄色。[56]
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参见主条目：视觉光信号转导（Visual phototransduction）
光激活的产物metarhodopsin II（Meta II）通过激活G蛋白transducin（Gt）启动视觉光信号转导的第二信使通路，并导致其α亚基从复合体中被释放出来。这个结合了三磷酸鸟苷（GTP）的α亚基进一步激活cGMP磷酸二酯酶。该酶会水解（降解）cGMP，从而降低其局部浓度，使其不再足以激活cGMP依赖的阳离子通道。通道关闭导致感光细胞膜发生超极化（hyperpolarization），进而改变它们释放神经递质的速率。[57][38]
Meta II（metarhodopsin II）在激活transducin之后，会被视紫质激酶（rhodopsin kinase）和arrestin（阻遏蛋白）迅速失活。[58] 为了使后续的光信号转导得以继续进行，视紫质色素必须再生，这意味着需要将全反式视黄醛重新被替换为11-顺视黄醛，而Meta II的衰变在这一过程中至关重要。
在Meta II衰变的过程中，将全反式视黄醛与载体蛋白视蛋白（opsin，亦称aporhodopsin）连接在一起的席夫碱键被水解，并形成中间态Meta III。在杆状细胞外段中，Meta III进一步衰变为游离的全反式视黄醛和视蛋白。[58] Meta II衰变的另一种产物是全反式视黄醛–视蛋白复合物，其中全反式视黄醛被转移到了第二个结合位点上。Meta II的衰变是走向 Meta III，还是形成全反式视黄醛–视蛋白复合物，似乎取决于反应环境的pH值：较高的pH倾向于推动反应朝Meta III方向进行。[58]
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视网膜疾病
视紫质基因的突变在多种视网膜疾病中起重要作用，例如 色素性视网膜炎（retinitis pigmentosa）。一般而言，缺陷视紫质会与泛素（ubiquitin）在包涵体（inclusion bodies）中聚集，破坏中间丝（中间纤维）网络，并削弱细胞降解失功能蛋白的能力，最终导致感光细胞发生凋亡（apoptosis）。[59]
另一些发生在视紫质上的突变则导致 X 连锁先天性停滞性夜盲，其主要机制是由于视紫质的构成性（持续）激活，特别是当突变位于与发色团结合口袋周围时。[60] 此外，研究还发现了多种与视紫质相关的病理状态，包括：高尔基体后运输（post-Golgi trafficking）不良、异常的受体激活、杆状细胞外段的不稳定，以及异常的arrestin结合等。[60]
参见
- 细菌视紫质（bacteriorhodopsin）——一种存在于某些嗜盐古菌中的蛋白质，作为光驱动的质子泵。
参考文献
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