钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶

钙离子／钙调素依赖的蛋白激酶或钙调蛋白激酶（英文：Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinases or CaM kinases ）是一种丝氨酸／苏氨酸特性的蛋白激酶，被钙／钙调蛋白复合物所调节。这个种系的蛋白在活化时表现出一种记忆效应。

Calcium/calmodulin dependent protein kinase II association domain
钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶的晶体结构
标识符
符号	CaMKII_AD
蛋白质家族数据库（Pfam）	PF08332
蛋白质家族数据库（Pfam）家族宗系	CL0051
蛋白质互联数据库（InterPro）（英语：InterPro）	IPR013543
可用的蛋白质结构： 蛋白质家族数据库（Pfam）   结构 / ECOD   蛋白质数据库（PDB） 结构生物信息学研究合作实验室PDB; PDB欧洲; PDB日本 蛋白质数据库概述（PDBsum）（英语：PDBsum） 结构概述

钙调蛋白激酶

类型

有两种类型的钙调蛋白激酶：

• 特异性的钙调蛋白激酶：例如肌球蛋白轻链激酶，它可以磷酸化肌球蛋白，引起肌肉收缩。
• 多功能的钙调蛋白激酶：这部分蛋白也被总称为钙调蛋白激酶II（CaM kinase II），它们在很多生物反应中都起到了重要作用。例如神经递质的分泌，转录因子的调节和糖原代谢等。大脑中大约1%～2%的蛋白是钙调蛋白激酶II。

结构和自身调节

钙调蛋白激酶包括一个N末端的催化区，一个调节区和一个联合区。

钙与钙调蛋白依赖性

CaMKII酶对钙离子和钙调蛋白的敏感性受到其可变结构域（Variable domain）和自结合结构域（Self-associative domain）的调控。这种敏感性水平也决定了该酶不同的激活状态。起初，酶处于待激活状态；然而，由于缺乏足够的钙或钙调蛋白与邻近亚基结合，自身磷酸化（Autophosphorylation）不会发生。随着钙和钙调蛋白的积累量增加，自身磷酸化发生，导致 CaMKII 酶在短时间内保持持续激活（Persistent activation）状态。不过，苏氨酸286（Threonine 286, Thr286）残基最终会被去磷酸化，从而导致 CaMKII 失活^[1][2]。

自身磷酸化

自身磷酸化是指激酶将磷酸基团转移至自身的反应过程。当 CaMKII 发生自身磷酸化时，它会变得持久活跃。苏氨酸286位点的磷酸化使催化结构域得以激活。CaMKII 全酶（Holoenzyme）的结构进一步增强了自身磷酸化过程，因为全酶由两个堆叠的环状结构组成。这种相邻环的紧密排列增加了邻近 CaMKII 分子间相互磷酸化的概率，从而进一步促进自身磷酸化^[3]。

另一种促进机制涉及对蛋白磷酸酶1（PP1）的抑制，这个机制通过增加自身磷酸化的可能性使 CaMKII 持续保持活性^[4]。

长时程增强（LTP）

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II 在长时程增强（LTP）中也起着关键作用——LTP 是强化活跃突触的分子过程，被认为是记忆形成的神经基础。CaMKII 参与了该过程的许多方面。

当 NMDA受体所处的局部环境电位高到足以移除通道孔道中带正电的镁离子（Mg²⁺）时，LTP 就被启动了。随着通道畅通，Ca²⁺ 离子通过 NMDA 受体通道进入突触后神经元。Ca²⁺ 内流激活了 CaMKII。研究表明，LTP 诱导后，树突突触后致密区（Postsynaptic Density, PSD）中的 CaMKII 活性会直接增加，表明这种激活是刺激的直接结果^[5][6]。

在LTP中的机制作用

强有力的证据表明，CaMKII激活后，在AMPA受体向细胞膜以及随后的树突PSD转运过程中发挥作用。AMPA受体的移动通过增强突触后对突触前去极化的响应，进而产生LTP。

在机制上，CaMKII磷酸化AMPA受体的P2丝氨酸831（Ser 831）位点。这增加了AMPA受体GluA1亚基的通道电导，使得AMPA受体在LTP期间比在正常情况下更加敏感。AMPA受体敏感性的增加会导致突触强度增加^[7]。

除了增加GluA1亚基的通道电导以外，CaMKII还被证明有助于AMPA受体的胞吐作用。储备的AMPA受体包埋在细胞内的内体中。CaMKII可以刺激内体移动到外膜并激活包埋其中的AMPA受体。内体的胞吐作用扩大了突触并增加了突触中AMPA受体的数量。AMPA受体数量的增加提高了突触对突触前去极化的敏感度，进而产生长时程增强（LTP）^[8]。