霍亂毒素

霍乱毒素（英语：Cholera toxin，又称为英语：choleragen，有时简称为CTX、Ctx 或 CT）是霍乱弧菌分泌的AB₅多聚体蛋白质复合体。^[1][2]霍乱毒素是造成霍乱感染特有的大量水泻的原因。^[3]它是耐热肠毒素家族（英语：Heat-labile enterotoxin family）的成员。

霍乱毒素机制

历史

罗伯特·科赫是一位德国医生和微生物学家，他是第一个提出霍乱毒素存在的人。1886年，科赫提出霍乱弧菌会分泌一种导致霍乱症状的物质。^[4]科赫的推测被印度微生物学家 Sambhu Nath De 证实是正确的，他在1951年研究并记录了用热杀霍乱弧菌注射兔子的效果。^[5]他从这个实验中得出结论：细菌分解时释放出来的内毒素是导致霍乱症状的原因。^[5]1959年，De 进行了另一项实验，这次他使用无菌的霍乱弧菌培养滤液注入兔子的小肠。^[6]结果肠内积液确实证明了毒素的存在。^[7]

结构

霍乱弧菌，霍乱毒素B五聚体

完整的毒素是由一份A亚基（A部分，酶，UniProt P01555）和五份B亚基（B部分，受体结合，UniProt P01556）组成的六聚体，表示为AB₅。B亚基结合，而A亚基则活化 G蛋白，进而活化腺苷酸环化酶。该毒素的三维结构是由 Zhang 等人在1995年使用X射线晶体学测定的。^[8]

五个各重11 kDa的B亚基构成一个五元环。28 kDa的A亚基有两个重要的区段。A1部分的链 (CTA1) 是球状的酶载荷，可二磷酸腺苷核糖基化化G蛋白，而A2链 (CTA2) 则形成延伸的α螺旋，紧贴在B亚基环的中央孔隙中。^[9]

这种结构在形状、机制和序列上与大肠杆菌某些菌株所分泌的耐热肠毒素家族（英语：Heat-labile enterotoxin family）类似。

致病机制

霍乱毒素的作用机制如下： 首先，霍乱毒素的B亚基环与目标细胞表面的GM1神经节苷脂结合。如果细胞缺乏GM1，毒素很可能会与其他类型的聚糖结合，例如附着在蛋白质上的Lewis Y和Lewis X，而不是脂质。^[10][11][12] 一旦结合，整个毒素复合物会被细胞内吞，二硫桥的还原会释放霍乱毒素A1 (CTA1) 链。胞内体被移动到高尔基体，在那里A1蛋白被内质网 (ER) 分子伴侣蛋白二硫异构酶（protein disulfide-isomerase）识别。A1链随后展开并被送到膜上，在膜上，Ero1触发蛋白质二硫化异构酶复合物氧化，释放A1蛋白。^[13]当A1蛋白透过Sec61通道从内质网移动到细胞质时，它会重新折叠，避免因泛素化而失去活性。

参见

• 肠毒素
• 神经节苷脂
• 霍乱弧菌
• 霍乱疫苗