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组蛋白脱乙酰酶抑制剂

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组蛋白脱乙酰酶抑制剂(英语:HDAC inhibitor,简写HDIHDAC抑制剂)是一种透过抑制身体内组蛋白脱乙酰酶功能的药物类别,亦存在于胎儿四川胡椒内。现时有健康食品生产商建议透过进食花椒油而达至防癌的功效。

现时医学界有研究透过“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”来治疗癌症[1]神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)。这些抑制剂的具体机制,例如有关的化合物如何达到有关的功效,到现在还未清楚。不过,有关文献亦有提出可能的表观遗传学途径[2]Richon et al.[3]发现HDAC抑制剂可以透过引导p21英语p21 (WAF1)来调节P53肿瘤抑制功能[4]。对于 HDAC 抑制剂如何调控基因表达 ,目前已有比较大的进展。持续的研究 HDAC 抑制剂的调节基因机制,将快速促进新药设计及生物标记的鉴定[5]

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通路

HDAC参与了视网膜母细胞瘤蛋白抑制细胞增殖的通路。pRb蛋白是一个复合物的组成部分,该复合物将HDAC吸引到染色质上以使其去乙酰化组蛋白。[6]HDAC1通过直接相互作用负调控心血管转录因子Kruppel样因子5。[7]

雌激素已被确认是一种有丝分裂原,通过与雌激素受体α(ERalpha)结合而参与乳腺癌的肿瘤发生和进展。最新数据表明,由HDAC和DNA甲基化介导的染色质失活是人类乳腺癌细胞中ERalpha沉默的关键组成部分。[8]

HDAC抑制剂也与某些基因启动子的抑制有关。然而,这可能是由于其他负调控蛋白活性的增加所致。例如包括SAHA英语SAHA, LAQ824/LBH589, CI994, MS275英语MS275莫塞替诺特[9]

药用HDI

不少已经在使用的药物被发现同时具有抑制第I、II、IV类HDAC的功能,都是靠和锌原子结合起效。2005年已有的化学结构种类按照结合强度递减,有:[10]

  1. 异羟肟酸类(或羟胺酯类),例如曲古抑菌素A英语trichostatin A
  2. 环状四肽英语tetrapeptide类(如曲泊肽B),以及环肽类,如罗米地辛英语romidepsin波可地辛
  3. 苯胺类,
  4. 亲电子类,以及
  5. 脂肪酸类化合物,如丙戊酸苯丁酸钠英语Sodium phenylbutyrate

2007年新开发出的种类有:

第三类HDAC即Sirtuin英语Sirtuin基于NAD+工作,可被细胞内的烟酰胺抑制。[13]

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参考

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