JAK-STAT信号通路

JAK-STAT信号传送途径（英语：JAK-STAT signaling pathway）使得细胞外的化学信号跨越细胞膜并将信息传送到细胞核内DNA上的基因启动子上，最终引起细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT系统是除了第二信使系统外最重要的信号途径。

JAK-STAT系统由三个主要部分组成：（1）受体、（2）JAK激酶与（3）信号转导及转录激活蛋白（STAT）^[1]。

白细胞中表达了许多JAK-STAT通路，并因此参与免疫系统的调控。

来自干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使的信号可以激活此受体；这激活了JAK的激酶功能，导致对其自身的磷酸化（磷酸基团作为蛋白质上的开关）；接下来STAT蛋白结合到被磷酸化的受体上，在此STAT被JAK磷酸化；被磷酸化的STAT蛋白结合到另一个被磷酸化的STAT蛋白上（二聚化）并易位到细胞核中；在细胞核中，它结合到DNA上并启动转录那些响应STAT的基因。

哺乳动物中有七种STAT基因，每种都结合到各不相同的DNA序列上。STAT结合到称为启动子的DNA序列上，启动子会控制其它DNA序列表达。这会影响诸如细胞生长、分化及死亡等的基本细胞功能^[1]。

JAK-STAT途径是进化保守的，从黏菌和蠕虫到哺乳动物（但真菌或植物则不是）。若JAK-STAT的功能被打乱或失调（通常是遗传或获得性的基因缺陷）会导致免疫缺陷综合征及癌症^[1]。

JAK激酶和信号转导及转录激活蛋白（STAT）的结构

一共有四种JAK激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK激酶包含有一个FERM结构域（FERM domain）（大约长400个氨基酸）、一个SH2-related domain（大约长100个氨基酸）、一个激酶结构域（kinase domain）（大约长250个氨基酸）以及一个假激酶结构域（pseudokinase domain）（大约长300个氨基酸）。因为JAK激酶使用激酶结构域（kinase domain）对蛋白进行磷酸化，所以激酶结构域对于JAK激酶的活性至关重要。

一共有七种信号转导及转录激活蛋白（STAT）：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。每种STAT蛋白拥有不同的结构域，分别对应不同的功能，最保守的结构域是SH2 domain，由2个α螺旋和一个β折叠构成，大约在575-680号氨基酸上形成。转录激活蛋白还拥有转录激活结构域（transcriptional activation domain，TAD），这些结构域的保守程度较低，位于C端。除此之外，STAT蛋白还含有酪氨酸活化域（tyrosine activation domain）、连接域（linker domain）、卷曲螺旋域（coiled coil domain）、DNA结合域（DNA-binding domain）以及N端。

机制

JAK-STAT途径的关键步骤。JAK-STAT信号通路包括三个主要成分：（1）一个穿过细胞膜的受体（绿色矩形）；（2）结合在受体上的JAK激酶（黄色椭圆）；（3）信号转导及转录激活蛋白（STAT）（蓝色），负责将信号转导进入细胞核和DNA上。一旦配体（细胞因子）（红色箭头）与受体结合，受体就会被JAK激酶磷酸化（红色圆圈表示磷酸基团），进而招募两个STAT蛋白与磷酸基团结合，使得STAT蛋白被JAK激酶磷酸化，被磷酸化后的两个STAT蛋白结合形成二聚体，STAT二聚体会进入细胞核，与DNA结合促使靶向基因的转录。

具有酪氨酸激酶活性的JAK类结合在一些细胞表面的细胞因子受体上；配体结合到受体引发激活了JAK类；随着激酶活性增加，JAK可以磷酸化受体上的一些酪氨酸残基并产生出可以与含结合磷酸酪氨酸SH2结构域的蛋白相互作用的位点；含有SH2结构域（具有结合这些磷酸酪氨酸残基的能力）的STAT类被招募到受体，并被JAK类酪氨酸磷酸化；接着这些磷酸酪氨酸当作其它STAT类SH2结构域的结合位点，介导它们二聚化；各类STAT可形成异或同二聚体；被激活的STAT二聚体聚集到细胞核中并激活其靶点基因转录^[2]；受体酪氨酸激酶类可能直接使STAT类的酪氨酸磷酸化，例如表皮生长因子受体；STAT类也可受到例如c-src等非受体酪氨酸激酶的磷酸化。

此途径在多个水平上受到负调控。蛋白酪氨酸磷酸酶类会移除细胞因子受体和活化的STAT类上的磷酸基团^[2]。新近鉴定出的细胞因子信号抑制物（SOCS）通过结合并抑制JAK类亦或与STAT类竞争细胞因子受体上的磷酸酪氨酸位点，从而抑制STAT的磷酸化^[3]。STAT类亦受到活化STAT蛋白抑制剂（PIAS）的负性调控，其在核内通过多种机制发挥作用^[4]。例如，PIAS1与PIAS3分别抑制由STAT1与STAT3引起的转录激活，机制是通过结合并阻止它们进入其识别的DNA序列。

在细胞因子受体信号传导中的作用

由于许多JAK激酶与细胞因子受体相关联，JAK-STAT信号通路在细胞因子受体信号传导中起到很重要的作用。因为细胞因子是免疫细胞分泌的可以调节近邻细胞活性的物质，所以JAK-STAT信号通路经常被发现在免疫系统中。例如，在IL-2介导的JAK3的激活对淋巴细胞的发育和功能至关重要。另外还有研究表明JAK1对于介导细胞因子IFNγ、IL-2、IL-4以及IL-10都是必不可少的。

在细胞因子受体信号传导中的JAK-STAT信号通路中被激活的STAT蛋白可以与DNA结合促使与免疫细胞分裂、存活、激活以及募集相关的基因进行转录。例如，STAT1可以促使组织细胞分裂和促进炎症反应的基因进行转录。除此之外，STAT4可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）以及STAT5可以促进白细胞的形成。在细胞因子如IL-4的介导下，STAT6被激活，而后可以促进B细胞的增殖、免疫细胞的存活以及IgE抗体的产生。

在发育中的作用

JAK-STAT信号通路在动物发育中起到重要作用，可以促进血细胞分裂、分化。在某些存在JAK基因缺陷的蝇类体内会发生过量的血细胞分裂，可能会导致白血病（leukaemia）。JAK-STAT信号通路也被发现与人类和小鼠体内白细胞过度分裂相关。

这一信号通路也在果蝇的眼发育中起到重要作用。当编码JAK激酶的基因发生突变时，果蝇眼中的一些细胞会变得不可分裂，而感光细胞也不能正常发育。

JAK激酶和STAT蛋白的完全缺失会导致果蝇胚胎死亡，而编码JAK激酶和STAT蛋白的基因发生突变会导致果蝇体态畸形，尤其表现为体节形成缺陷。目前解释这一现象的理论是STAT蛋白可能直接与DNA结合并促进调控体节形成的基因转录，所以JAK激酶和STAT蛋白突变体会出现体节缺失。目前已经在一个相关基因（even-skipped，eve）上发现STAT结合位点，有力地支持了这一理论。在所有能被JAK激酶或STAT蛋白突变影响的体节带中，第五体节带受到的影响最大，这背后具体的分子机制我们尚不得知。

另见

• JAK抑制药，一类抑制JAK的药物