第二信使系统

第二信使（second messengers）是细胞在受到细胞外信号分子——即第一信使（first messengers）——刺激后，在细胞内部产生或释放的信号分子。第二信使在细胞层面可触发多种生理变化，例如细胞增殖、分化、迁移、生存、凋亡以及去极化等。

第二信使是细胞内信号转导级联反应的启动因素之一。^[1] 典型的第二信使分子包括环磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP）、三磷酸肌醇（inositol trisphosphate, IP₃）、二酰甘油（diacylglycerol, DAG）以及Ca²⁺等。^[2] 第一信使则是细胞外因子，通常是激素或神经递质，例如肾上腺素、生长激素和5-羟色胺（血清素）等。由于多肽类激素和神经递质往往是亲水分子，它们通常无法直接穿过细胞膜的磷脂双分子层，在细胞内部直接引发改变——这与类固醇激素（常常可以穿膜）不同。正因为存在这种功能上的限制，细胞必须依靠信号转导机制，将第一信使的刺激“翻译”为第二信使的产生或变化，从而把细胞外信号向细胞内部层层传递。第二信使系统的一个重要特点是：第二信使可以与多级激酶级联通路相偶联，从而大幅放大最初第一信使信号的强度。^[3][4] 例如，Ras-GTP信号可以与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联通路相连，放大对Myc、CREB等促增殖转录因子的变构激活。

第二信使概念最早由厄尔·威尔伯·萨瑟兰（Earl Wilbur Sutherland Jr.）提出，他也因此获得 1971 年诺贝尔生理学或医学奖。萨瑟兰发现：肾上腺素能够刺激肝细胞将糖原分解为葡萄糖，但单独的肾上腺素本身并不能直接促使糖原分解。他进一步证明，肾上腺素必须先诱导生成一个第二信使——环磷酸腺苷（cAMP），肝细胞才能将糖原转化为葡萄糖。^[5] 此后，马丁·罗德贝尔（Martin Rodbell）和阿尔弗雷德·G·吉尔曼（Alfred G. Gilman）在分子水平上详细阐明了其中的具体机制，并因此共同获得 1994 年诺贝尔生理学或医学奖。^[6]

第二信使系统可以通过多种方式被合成和激活：一类典型方式是由酶催化产生，例如环化酶（cyclases）合成环状核苷酸；另一类则通过离子通道开放，使金属离子（如Ca²⁺）内流，从而触发Ca²⁺信号。这些小分子随后与蛋白激酶、离子通道以及其他效应蛋白结合并使之激活，从而继续向下游传递信号，推进整个信号级联过程。

第二信使分子的类型

第二信使分子大体可以分为三类：

• 疏水性分子（Hydrophobic molecules） 指一类不溶于水的分子，例如二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和磷脂酰肌醇类（phosphatidylinositols）。这类分子与细胞膜紧密相关，一般定位在质膜附近，可以在膜平面或膜间空间中扩散，从而到达并调节各种膜相关的效应蛋白。
• 亲水性分子（Hydrophilic molecules） 指一类易溶于水的小分子，例如cAMP、cGMP、IP₃以及Ca²⁺等。它们主要存在于细胞质中，可以在胞内扩散，在不同细胞区室之间传递信号。
• 气体分子（Gases） 例如一氧化氮（nitric oxide, NO）、一氧化碳（carbon monoxide, CO）和硫化氢（hydrogen sulfide, H₂S）等。这些气体信号分子既可以在细胞质中扩散，也可以穿过细胞膜，在细胞间快速传播。

这些细胞内信使在性质上有一些共同点：

• 它们可以在特定的酶反应或离子通道调控下被合成/释放，也可以通过特定反应被降解或清除。
• 其中一部分（例如Ca²⁺）可以储存在特定细胞器或中，并在需要时迅速释放。
• 它们的产生/释放与清除常常是高度局部化的，使细胞能够在空间和时间上精确限制信号活动的范围和持续时间。

常见的第二信使系统机制

第二信使机制的一般示意图

第二信使系统有多种类型（例如cAMP系统、磷脂酰肌醇系统、花生四烯酸系统等），但它们在总体机制上非常相似，只是所涉及的具体物质以及最终生理效应有所不同。

在大多数情况下，一个配体（ligand）首先与细胞表面的受体结合。配体与受体结合后会引起受体构象发生改变。这一构象变化能够影响受体的活性，并导致活性第二信使的产生。

对于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR） 来说，构象改变会暴露出一个可以与G蛋白结合的位点。G蛋白（因能结合GDP和GTP分子而得名）位于细胞内侧的质膜上，由α、β、γ三个亚基组成。G蛋白常被称为“转导子（transducer）”。

当G蛋白与受体结合后，它能够将其α亚基上原本结合的GDP（二磷酸鸟苷）交换为GTP（三磷酸鸟苷）。一旦这一交换发生，G蛋白转导子的α亚基便会从β、γ亚基中解离出来，但三者都仍然锚定在膜上。此时，自由的α亚基可以沿着内侧膜移动，最终与另一个膜蛋白相互作用——这个新的靶蛋白被称为“一级效应器（primary effector）”。

一级效应器被激活后会产生一种可以在细胞内部扩散的信号，这个信号就称为“第二（或二级）信使”。随后，这个第二信使还可以激活“二级效应器（secondary effector）”，其具体作用取决于所处的第二信使系统类型。

钙离子（Ca²⁺）是一类重要的第二信使，参与多种关键的生理功能，包括肌肉收缩、受精以及神经递质释放等。Ca²⁺通常与细胞内组分结合或储存在特定细胞器中（例如内质网ER），并在信号转导过程中可被迅速释放出来。磷脂酶C（phospholipase C）催化生成二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和三磷酸肌醇（inositol trisphosphate, IP₃），后者会增加膜对Ca²⁺的通透性。活化的G蛋白还可以打开钙通道，使Ca²⁺进入质膜内侧。磷脂酶C的另一产物 DAG则激活蛋白激酶C（protein kinase C, PKC），而 PKC 可以进一步参与调控 cAMP（另一种第二信使）等信号通路。

例子

	cAMP系统	磷脂酰肌醇（Phosphoinositol）系统	花生四烯酸（Arachidonic acid）系统	cGMP系统	酪氨酸激酶（Tyrosine kinase）系统
第一信使：神经递质（受体）	肾上腺素（α2，β1，β2） 乙酰胆碱（M2）	肾上腺素（α1） 乙酰胆碱（M1，M3）	组胺（组胺受体）	–	–
第一信使：激素	ACTH、ANP、CRH、CT、FSH、胰高血糖素（Glucagon）、hCG、LH、MSH、PTH、TSH	AGT、GnRH、GHRH、催产素（Oxytocin）、TRH	–	ANP、一氧化氮（Nitric oxide）	胰岛素（INS）、IGF、PDGF
信号转导子	GPCR/Gs（β1，β2）、Gi（α2，M2）	GPCR/Gq	未知的G蛋白	–	受体型酪氨酸激酶（RTK）
一级效应器	腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）	磷脂酶C（Phospholipase C）	磷脂酶 A（Phospholipase A）	鸟苷酸环化酶（Guanylate cyclase）	RasGEF（Grb2–Sos）
第二信使	cAMP（环腺苷酸，cyclic adenosine monophosphate）	IP3；DAG；Ca2+	花生四烯酸（Arachidonic acid）	cGMP（环鸟苷酸）	Ras·GTP（小 G 蛋白）
二级效应器	蛋白激酶A（Protein kinase A）	PKC；钙调蛋白（CaM）	5-脂氧合酶、12-脂氧合酶、环氧合酶	蛋白激酶G（Protein kinase G）	MAP3K（c-Raf）

磷脂酰肌醇信号通路中的第二信使

在磷脂酰肌醇信号通路中，IP₃、DAG和Ca²⁺都是重要的第二信使。该通路起始于细胞外第一信使与其受体的结合，这些第一信使包括肾上腺素、乙酰胆碱以及多种激素，如AGT、GnRH、GHRH、催产素（oxytocin）和TRH等。肾上腺素与α1型GTP酶偶联受体（G蛋白偶联受体，GPCR）结合，而乙酰胆碱则与M1和M2型GPCR结合。^[7]

第一信使与这些受体结合后，会引起受体构象发生改变。此时，在鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs，guanine nucleotide exchange factors）的帮助下，G蛋白的α亚基释放GDP，结合GTP，从而实现解离并被激活。^[8] 被激活的α亚基进一步激活磷脂酶C（phospholipase C），后者水解膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂），生成两种第二信使：二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（inositol-1,4,5-trisphosphate, IP₃）。^[9] IP₃可与内质网（ER）上的钙通道/钙泵结合，促进Ca²⁺（另一种第二信使）从内质网释放到细胞质中。^[10][11] Ca²⁺最终与多种蛋白质结合，激活一系列酶促级联反应通路。