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肺炎支原体
支原体科支原体属细菌 来自维基百科，自由的百科全书
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肺炎支原体[1][2]（学名：Mycoplasma pneumoniae；2018年改名后为肺炎拟支原体，学名：Mycoplasmoides pneumoniae）是一种细胞极小、缺乏细胞壁的细菌，属于柔膜菌纲。肺炎支原体是一种人类病原体，可导致支原体性肺炎，一种与冷凝集素病相关的非典型细菌性肺炎。
大多数患者只有轻微上呼吸道感染，有咳嗽、发烧、喉咙痛、头痛及疲倦等征状，有些患者有肺外症状像是皮肤红疹，严重者则可能患上肺炎，属于非典型肺炎的一种。轻微霉浆菌性肺炎大多是自限性，不需药物治疗。但严重住院者，由于霉浆菌性肺炎不能用一般的肺炎药来医治，即使儿童感染了霉浆菌性肺炎，也只能用原来用于医治成人肺炎的强效药物来医治，举例来说，可以使用大环内酯类的抗生素像是阿奇霉素。
它是最小的自我复制生物之一，其发现可以追溯到1898年，当时诺卡德（Nocard）和鲁克斯（Roux）分离出一种与牛肺炎相关的微生物。这种微生物与胸膜肺炎样微生物（pleuropneumonia-like organisms，缩写：PPLOs）具有一些共同的特征，而后者很快就被发现与多种动物的肺炎和关节炎有关。1944年，门罗·伊顿（Monroe Eaton）在鸡胚中培养出一种被认为是人类肺炎病原体的病原体，被称为“伊顿病原体”，这在当时取得了重大进展。由于其培养方法和抗生素对治疗感染有效，该病原体被归类为细菌，这使其病毒性质受到质疑。1961年，一位名叫罗伯特·M·查诺克的研究人员与伦纳德·海弗利克合作，重新研究了伊顿病原体，并假设它可能是一种支原体。海弗利克分离出一种独特的支原体，后来被命名为“肺炎支原体”，证实了这一假设。海弗利克的发现证明了肺炎支原体是导致人类肺炎的元凶。
从分类学角度来看，肺炎支原体属于柔膜菌纲，其特征是缺乏肽聚糖细胞壁，这使得它们天生对针对细胞壁合成的抗生素（例如β-内酰胺类抗生素）具有耐药性。由于基因组较少且代谢简单，支原体是专性寄生，代谢途径有限，严重依赖宿主资源。该细菌使用一种特殊的附着细胞器粘附于呼吸道细胞，从而促进其运动和细胞侵袭。肺炎支原体感染即使在治疗后仍持续存在，这与它模仿宿主细胞表面成分的能力有关。
肺炎支原体的致病机制包括宿主细胞粘附和细胞毒性作用，包括纤毛脱落和过氧化氢释放，从而导致呼吸道症状和并发症，例如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。此外，该细菌会产生一种独特的CARDS毒素，导致炎症和呼吸窘迫。肺炎支原体感染的治疗通常涉及大环内酯类或四环素类药物，因为这些抗生素会抑制蛋白质合成，但耐药性一直在增加，尤其是在亚洲。这种耐药性主要源于23S 核糖体RNA基因突变，它会干扰大环内酯类药物的结合，使治疗变得更加复杂，并需要采用其他治疗策略。
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发现和历史
1898年，诺卡德和鲁克斯分离出一种被认为是导致牛肺炎的病原体，并将其命名为“胸膜肺炎中的微生物”（microbe de la peripneumonie）[3][4][5][6][7][8] 来自其他来源的微生物具有与牛胸膜肺炎微生物（pleuropneumonia organism，缩写PPO）相似的特性，很快被称为类胸膜肺炎微生物（pleuropneumonia-like organisms，缩写PPLO），但它们的真实性质仍然未知。[3][4][5][6] 后来，许多类胸膜肺炎微生物被证明是导致多种低等动物患上肺炎和关节炎的病因。[3][9][10][11]
1944年，门罗·伊顿使用鸡胚培养出一种被认为是导致人类原发性非典型肺炎 (primary atypical pneumonia，PAP) 的病原体，俗称“游走肺炎”。[12] 这种未知的生物被称为“伊顿病原体”。[13] 当时，伊顿使用了当时用于培养病毒的胚胎卵子，这支持了伊顿病原体是病毒的观点。然而，众所周知，原发性非典型肺炎可以用广谱抗生素治疗，因此病毒病因值得怀疑[3][4][9][14][15]
罗伯特·查诺克是美国国立卫生研究院的一名研究员，他正在以伊顿病原体作为一种病毒而研究，1961年，他访问了费城的威斯塔研究所，获得了伦纳德·海弗利克开发的正常人体细胞株的细胞培养物。众所周知，这种细胞株对分离和培养人类病毒极其敏感。查诺克向海弗利克讲述了他对伊顿病原体的研究，并认为该病原体的病毒性质值得怀疑。尽管海弗利克对目前关于该病原体的研究知之甚少，但他的博士论文研究的是类胸膜肺炎微生物引起的动物疾病。海弗利克知道许多低等动物患有由类胸膜肺炎微生物（后来被称为“支原体”）引起的肺炎。海弗利克推断，伊顿病原体可能是支原体，而不是病毒。查诺克从未听说过支原体，应海弗利克的要求，他寄给海弗利克一个含有伊顿病原体的蛋黄。[3][6][16][17][18][19]
利用他设计的新型琼脂和液体培养基配方，[16] 海弗利克从蛋黄中分离出一种独特的支原体。查诺克和海弗利克很快证实了这种支原体是原发性非典型肺炎的病原体。[16][20][21][22] 当这一发现被伦敦李斯特研究所（Lister Institute）的埃米·克莱恩伯格-诺贝尔（Emmy Klieneberger-Nobel，该研究所是此类微生物领域的全球权威）得知后，她建议将该微生物命名为海弗利克支原体（Mycoplasma hayflickiae）。[23] 海弗利克反对使用肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）一词。[24][25]
这种最小的自由生存微生物是第一个被分离出来并被证实为人类疾病病因的微生物。海弗利克因其发现荣获国际支原体学组织主席奖。海弗利克发现肺炎支原体时所用的倒置显微镜现由史密森学会收藏。[22]
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分类学和分类级别
支原体属的学名“mycoplasma”这一术语（由mykes和plasma组成，意思分别为真菌和形成）源自某些支原体物种的真菌样生长。[8]支原体由于体型小、基因组少、无细胞壁、低鸟嘌呤-胞嘧啶含量以及不寻常的营养需求，于1960年被归类为柔膜菌纲（“mollis” 意为柔软，“cutis” 意为皮肤）。[8][26]
支原体是最小的自我复制生物之一，是一种缺乏细胞壁和周质空间的寄生物种，具有减少的基因组和有限的代谢活性。[8][27][28] 肺炎支原体也被指定为非精氨酸非发酵类物种。[27] 支原体属根据16S核糖体RNA的序列组成进一步归类。 所有肺炎支原体组都具有相似的16S核糖体RNA变异，其中肺炎支原体在保守序列有6.3%的变异，这表明支原体是由革兰氏阳性菌真细菌组（包括芽孢杆菌纲、链球菌和乳杆菌）退化形成的。[8][26][27] 肺炎支原体是支原体科和支原体目的成员。[8]
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细胞生物学
肺炎支原体细胞呈细长形状，宽约为0.1—0.2μm（100—200nm），长约为1—2μm（1000—2000nm）。由于细胞尺寸极小，无法通过光学显微镜观察；需要立体显微镜才能观察肺炎支原体菌落的形态，其长度通常小于100μm。[8] 无法合成肽聚糖细胞壁是由于缺乏编码其形成的基因，因此维持渗透稳定性以避免干燥变得更加重要。[8] 细胞壁的缺乏也需要增加对细胞膜（用固醇强化）的支撑，其中包括由复杂的蛋白质网络组成的刚性细胞骨架，以及潜在的细胞外部细菌荚膜，以促进对宿主细胞的粘连。[8] 肺炎支原体是唯一一种细胞膜上含有胆固醇（其物质源自宿主）的细菌细胞，并且比其他支原体拥有更多编码膜脂蛋白变异的基因，[27] 这被认为与其寄生生活方式有关。肺炎支原体细胞还具有一个附着细胞器，该细胞器通过未知机制用于生物体的滑行运动。[8]
1996年对肺炎支原体基因组的测序显示，其大小为816,394个碱基对。[26] 基因组包含687个编码蛋白质的基因，其中约56.6%编码必需的代谢酶；特别是那些参与糖酵解和有机酸发酵的酶。[8][26][27][29] 因此，肺炎支原体很容易因基因突变而丧失酶活性，因为唯一能防止点突变导致功能丧失的缓冲系统是维持磷酸戊糖途径和核苷酸代谢。[29] 建议通过宿主细胞代谢来补偿其他途径的功能丧失。[29] 除了可能丧失通路功能外，肺炎支原体基因组的减少还完全缺乏许多通路，包括三羧酸循环、呼吸电子传递链和氨基酸、脂肪酸、胆固醇、嘌呤和嘧啶的生物合成通路。[8][27][29] 因无法通过糖酵解途径，这些限制使得肺炎支原体依赖于进入其它生物系统并从宿主或环境中获取必需构建物质。因为无法通过糖酵解途径获得其必需的构建物质，该限制使肺炎支原体依赖于其宿主或环境中。[27][29] 除了高能量的蛋白质和核糖核酸的生成外，由于肺炎支原体细胞的表面积与体积比较高，很大一部分能量代谢用于维持质子梯度（高达80%）。只有12—29%的能量代谢用于细胞生长，这对于细菌细胞来说异常低，这被认为是其寄生生活方式的一种适应。[29]
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与其他细菌物种相比，肺炎支原体的代谢物组减少。[30]这意味着与枯草芽孢杆菌和大肠埃希氏菌等其他细菌相比，该病原体的代谢反应较少。[30][31]
由于肺炎支原体基因组减少，其总体路径和代谢酶的数量也较少，这导致其代谢组更加线性。[30] 线性代谢组导致肺炎支原体对外界因素的适应性较差。[30]此外，由于肺炎支原体基因组减少，其大部分代谢酶都是必需的。[30] 这与另一种模型生物大肠杆菌形成了对比，大肠杆菌中只有15%的代谢酶是必需的。[30] 综上所述，肺炎支原体代谢组的线性拓扑结构导致其代谢反应效率降低，但仍保持相似水平的代谢物浓度、细胞能量、适应性和整体基因表达。[30]
上表描述了肺炎支原体、大肠杆菌、乳酸乳球菌和枯草芽孢杆菌代谢组的平均路径长度。[30] 这个数字本质上描述的是代谢物组中发生的平均反应数。与其他模型细菌物种相比，肺炎支原体在其代谢组中每条路径的平均反应数较高。[30]
肺炎支原体独特代谢组的一个效应是其复制时间较长。[30] 与其他模型有机体细菌相比，该病原体平均需要更长的时间来复制。[30] 这可能是因为肺炎支原体的代谢组效率低于大肠杆菌。[30]
肺炎支原体的代谢组也可以为分析其发病机制提供参考。[33] 对该生物代谢网络的广泛研究，导致鉴定出可能揭示细菌引起的广泛并发症与其存在的生物标志物。[33] 代谢物组学越来越多地被用作验证传染性病原体生物标志物的有用工具。[33]
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致病性
肺炎支原体寄生于人类的呼吸道组织内。[8] 人们认为，细菌通过附着细胞器粘附于呼吸道上皮细胞，然后通过细胞内定位和调整细胞膜组成来模仿宿主细胞膜，从而逃避宿主免疫系统。肺炎支原体仅通过寄生于哺乳动物体内生长。因此，其繁殖依赖于附着于宿主细胞。根据韦特斯和塔尔金顿（Talkington）的研究，其特化繁殖通过二分裂进行，其时间上与其附着细胞器的复制相关，附着细胞器在复制过程中以及在核仁分离之前迁移到细胞的另一端。[8] 影响附着细胞器形成的不仅会阻碍运动能力和细胞分裂，还会降低肺炎支原体细胞粘附于宿主细胞的能力。[27]
肺炎支原体粘附于宿主细胞（通常是呼吸道细胞，但偶尔也是红细胞或泌尿生殖系统内壁细胞）是肺炎及其相关症状的源头。[8] 专门的附着细胞器是一种极性细胞器、电子致密且细长的细胞延伸，有助于细胞的运动和粘附于宿主细胞。[8][27] 它由一个中央的细丝组成，周围是细胞内细胞质空间，以及位于细胞器尖端的许多粘附素和结构蛋白和辅助蛋白质。[8][27] 已知多种蛋白质有助于附着细胞器的形成和功能，包括赋予结构和粘附素支持的辅助蛋白HMW1–HMW5、P30、P56和P90，以及直接参与附着的P1、P30 和P116。[8][34][35] 该蛋白质网络不仅参与附着细胞器形成和粘附的启动，还参与运动性。[35] P1粘附素（胰蛋白酶敏感蛋白）是一种120kDa蛋白质，高度聚集在致病力支原体的附着细胞器尖端表面。[8][35][36] P1的存在及其在细胞表面的浓度都是肺炎支原体附着于宿主细胞的必要条件。用针对P1粘附素的免疫原性C端的单克隆抗体处理的肺炎支原体细胞已显示出其附着于宿主细胞表面的能力被抑制了约 75%，这表明P1是粘附的主要成分。[8][34][35] 这些抗体还降低了支原体在细胞上快速滑动的能力，这可能会阻碍其定位宿主细胞的能力，从而导致对宿主的粘附性降低。[34] 此外，P1的突变或经胰蛋白酶处理而降解会产生无毒力的肺炎支原体细胞。[8] 参与P1在尖端结构中定位的细胞骨架蛋白质（例如HMW1–HMW3）的丢失也会因缺乏粘附素聚集而导致无毒性。[35][36] 另一种被认为在粘附中发挥重要作用的蛋白质是P30，因为这种蛋白质发生突变或产生针对P30的抗体的肺炎支原体细胞无法粘附于宿主细胞。[8][27] P30不参与P1在尖端结构中的定位，因为P1被运送到P30突变体中的附着细胞器，但它可能作为受体结合辅助粘附素发挥作用。[27][36] P30突变体还显示出不同的生物形态学特征，例如多叶形和圆形而不是细长，这表明P30可能在附着细胞器形成过程中与细胞骨架相互作用。[27] 许多真核细胞表面成分已被证明与肺炎支原体细胞粘附于呼吸道上皮细胞有关。其中包括唾液酸糖复合物、硫酸化糖脂、糖蛋白、纤连蛋白和神经氨酸受体。[8][34][37] 细菌细胞表面凝集素除了与纤连蛋白的蛋白质TU和丙酮酸脱氢酶E1 β结合外，还能够结合糖脂和糖蛋白上的寡糖链以促进附着。[8][34]
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肺炎支原体与宿主细胞融合并在细胞内存活。因此，它可以逃避宿主免疫系统的检测、对抗生素耐药，并穿过粘膜屏障。[8][28] 除了肺炎支原体与宿主细胞物理上接近之外，其缺乏细胞壁并带有特殊的细胞膜成分（例如胆固醇）也可能促进融合。由于肺炎支原体即使在抗生素治疗后仍能够在宿主细胞内持续存在、合成脱氧核糖核酸和复制，因此内部定位可能产生慢性或潜伏性感染。[28] 细胞内定位的确切机制尚不清楚，但宿主细胞质隔离的可能性解释了完全消除受感染个体中的肺炎支原体感染的困难。[8]
除了通过细胞内定位逃避宿主免疫系统的攻击外，肺炎支原体还能改变其细胞膜的组成成分，模仿宿主细胞膜，从而逃避免疫系统细胞的检测。肺炎支原体细胞含有多种可引发免疫反应的蛋白质和糖脂抗原，但这些表面抗原的变异会使感染持续足够长的时间，从而使肺炎支原体细胞与宿主细胞融合并逃避检测。肺炎支原体细胞膜组成成分与人类细胞膜的相似性，也可能导致多个器官和组织产生自身免疫反应。[8]
肺炎支原体的主要细胞毒性作用是由于其附着于宿主细胞而导致呼吸道上皮组织和细胞结构的局部破坏。细菌附着于宿主细胞会导致纤毛脱落、代谢、生物合成和大分子输入减少，最终导致受感染的细胞从上皮内层脱落。[8] 局部损伤也可能是乳铁蛋白获取以及随后羟基自由基、超氧化物阴离子和过氧化物形成的结果。[8]
其次，肺炎支原体会产生一种独特的毒力因子，称为社区获得性呼吸窘迫综合征 (Community Acquired Respiratory Distress Syndrome，缩写：CARDS) 毒素。[38] CARDS毒素很可能有助于肺炎支原体的定植和致病途径，从而导致炎症和呼吸道功能障碍。
第三个毒力因子是肺炎支原体感染中过氧化氢的形成。[8] 当肺炎支原体附着在红细胞上时，过氧化氢会从细菌扩散到宿主细胞，而不会被过氧化氢酶或过氧化物酶解毒，从而通过还原谷胱甘肽、破坏脂质膜和引起蛋白质变性（即血红素氧化和溶血）来损伤宿主细胞。[8][37]
最近的研究表明，过氧化氢在溶血中起的作用很小，而硫化氢才是真正的罪魁祸首。[39]
肺炎支原体感染的细胞毒性作用会转化为常见症状，例如咳嗽和肺部刺激，这些症状在感染消退后可能会持续数月。感染引起的局部炎症和高反应性细胞因子的产生与支气管哮喘等慢性疾病有关，也与囊性纤维化和慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者的症状进展有关。[8]
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抗菌活性
感染可用大环内酯类口服抗生素治疗，其作用机制为抑制支原体蛋白质生物合成。从历史上看，红霉素是最古老的药物。阿奇霉素或克拉霉素是首选，因为它们的药代动力学比红霉素更便捷：每天只需服用一到两次，而不是四次，而且副作用更少。
此外，也可使用四环素类（例如，四环霉素、强力霉素）和呼吸道氟喹诺酮类（例如，左氧氟沙星或莫西沙星）；这些药物对儿童的副作用较大。β-内酰胺类药物（例如，青霉素）完全无效，因为它们靶向细胞壁的合成。
早在1967年，大环内酯类抗生素的耐药性就已报道。自2000年以来，随着抗生素使用量的增加，耐药性也随之增加。2020年代，亚洲的耐药率最高，高达100%，而美国的耐药率则在3.5%到13%之间。23S 核糖体RNA V区的单碱基突变，例如A2063/2064G[40] 是90%以上大环内酯类耐药感染的罪魁祸首。[41]
由于肺炎支原体难以生长，因此不进行常规培养和药敏性测试，临床医生将根据对局部耐药性的估计、治疗反应和其他因素来选择抗生素。[40]
参阅
参见
参考文献
延伸阅读
外部链接
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