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视交叉上核
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视交叉上核（英语：Suprachiasmatic nucleus）是位于下丘脑中由一簇神经元组成的核团，处于视交叉上方。它是调节动物睡眠‑觉醒周期的核心部位[1][2]，其通过接收来自光敏性视网膜神经节细胞的光信号输入，以协调体内各处细胞的生物钟，并使整体节律与环境的光暗周期同步。其产生的神经电活动与激素以约24小时为周期，调控体温、代谢等多种生理功能[1][3]。
该核团与大脑的多个区域广泛连接，其内部包含有多种细胞类型、神经递质及神经肽，如抗利尿激素和血管活性肠肽。若其受损或功能紊乱，则常会导致睡眠障碍及情绪障碍，这进一步凸显了视交叉上核在维持正常昼夜节律中的关键作用[4]。
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神经解剖
视交叉上核位于下丘脑的前部，紧贴第三脑室的两侧、视交叉的上方，由两个亚核构成，总计约有1万个神经元[5]。其形态具有物种特异性，不同细胞表型的分布差异可影响其整体形态[6]。
该核团可分为腹外侧部（核心区）与背内侧部（外壳区）。二者在生物钟的基因表达模式上存在差异：核心区的基因表达受外界刺激调节，而外壳区则为固有表达[5]。
核心区接受三条主要的传入通路：视网膜‑下丘脑束、膝状体‑下丘脑束以及部分中缝核的投射。外壳区则主要接受核心区及其他下丘脑区域的输入。而主要传出投射则前往室旁下区和下丘脑背内侧核，二者共同介导了视交叉上核对全身昼夜节律的调控作用[6]。
在视交叉上核内含量最丰富的神经肽有精氨酸加压素、血管活性肠肽和PIH肽，它们分别分布于不同区域。精氨酸加压素的神经元集中于外壳区。血管活性肠肽与PIH肽的神经元则主要位于核心区[7]。
生物钟
多种生物（细菌、植物、真菌、动物）均表现出基于基因的近24小时节律[8]。虽然其分子机制均涉及类似的遗传反馈环路，但具体基因在各界生物中为独立演化而成。哺乳动物的行为与生理的多方面（如睡眠、活动、警觉、激素水平、体温、免疫功能及消化活动）均呈现出昼夜节律性。
早期研究通过破坏仓鼠的视交叉上核，发现其昼夜活动节律完全消失；而将正常仓鼠的视交叉上核移植至受损仓鼠体内后，受体仓鼠会呈现供体仓鼠的节律特征。这些实验表明，视交叉上核足以在仓鼠中自主产生昼夜节律[9]。
后续有研究显示，大鼠的骨骼肌、肝脏及肺组织在体外培养时也能产生24小时节律，但会随时间的推移逐渐减弱，而视交叉上核的节律则能持续维持[10]。这支持了视交叉上核的“主‑从振荡器”模型：视交叉上核作为主振荡器，通过同步各外周组织的“从振荡器”来维持全身节律的协调[11]。
视交叉上核通过视网膜‑下丘脑束来接收视网膜中光敏性神经节细胞的输入。光信号主要传递至核心区，并诱导该区基因表达，进而将信号传递至整个核团，使生物体的昼夜节律与外界24小时光暗周期同步[12]。这一同步过程至关重要，其失调与多种昼夜节律性睡眠障碍相关[13]。
外壳区的神经元被认为具有内源性的24小时节律（人类平均为约24小时11分钟），可在持续黑暗环境下维持[14]。核心区与外壳区之间通过GABA能机制实现功能的耦合，共同保障昼夜节律的稳定产生与调节[15]。
视网膜信号
视网膜的信号不仅传递至视交叉上核，还直接投射至多个其他脑区的核团，各自承担不同的视觉相关功能：
遗传基础
视交叉上核作为哺乳动物的核心昼夜节律调节器。其单个神经元在体外仍能维持节律性电活动[16][17]，表明每个细胞本身就是一个独立的细胞振荡器[18]。这些细胞通过相互同步，形成一个高度协调的网络，共同构成精确的“主生物钟”[19]。
在哺乳动物中，昼夜节律的产生依赖于一个转录‑翻译负反馈环路，该环路由相互作用的正反馈与负反馈转录环路组成[20][21][22]。在细胞核内，Clock和Bmal1基因编码的转录因子：时针遗传子与碱性螺旋-环-螺旋-ALNTL形成异二聚体，并结合于Per（包括Per1、Per2、Per3）和Cry等基因上游的E‑box元件，激活其转录[22][23]。
Per和Cry基因转录并翻译为PER与CRY蛋白后，在细胞质中积累并形成异二聚体，经磷酸化修饰后转运回细胞核，并抑制CLOCK和BMAL1的活性，从而关闭自身基因的转录。随着PER-CRY的复合物逐渐降解，抑制作用解除，新一周期的转录再度启动，整个过程周期约为24.5小时[24][25][26][27]。磷酸化的速率在此过程中调控环路的时间长度，虽然磷酸化在环路中的作用已探明，但其具体的动力学仍需进一步研究[28]。
这一基因体系（包括Clock、Bmal1、Per、Cry等）在具有视交叉上核的脊椎动物（如小鼠、大鼠、鸟类）以至无该核团的生物（如果蝇）中的编码均高度保守，表明其是生物节律产生的古老而核心的遗传基础。这一细胞自主的遗传机制，正是视交叉上核能够作为全身节律协调中心（如之前讨论的“主‑从振荡器”模型）的遗传基础[29]。
电生理学
视交叉上核神经元的动作电位呈现稳定的24小时节律性变化。在持续黑暗条件下，其放电频率仍保持昼高夜低的模式，在日间达到峰值，夜间则显著下降。钙离子与环腺苷酸介导的神经元去极化是在视交叉上核内的基因表达所必需的，这一电活动特性直接调节了相关基因表达的幅度[30]。
除了自主节律的产生，视交叉上核还通过同步化其神经冲动，将信号传递至交感和副交感神经核团。其中，交感神经通路驱动肾上腺释放糖皮质激素，后者可激活外周细胞中的Per1基因，从而重置全身细胞的昼夜节律[31]。若无视交叉上核的协调，体内细胞之间的节律同步将逐渐减弱，导致整体节律衰减[30]。
外界通过视网膜输入的光信号可以调节视交叉上核神经元的电活动，这种光反应性是其实现环境光暗周期同步的基础[32]。此外，褪黑素在活体大鼠及离体的视交叉上核细胞中均能降低神经元放电频率[33][34]。此外，时差、季节变化或持续光照等条件引起的光输入改变，均可显著影响视交叉上核神经元的放电节律，进一步印证了光信号‑神经元电活动‑节律调节之间的紧密关联[30]。
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临床意义
睡眠-觉醒节律紊乱（ISWRD）被认为与视交叉上核结构损伤、对光等刺激的反应性降低以及光照不足有关[35]。比如长期室内活动导致夜间的褪黑素分泌减少，导致视交叉上核生成的夜间觉醒信号增强，从而引发睡眠节律紊乱[4]。
重度抑郁症患者常伴有节律基因表达减弱的昼夜节律异常。动物实验显示，视交叉上核节律紊乱会引发焦虑样行为、体重增加及绝望感；视交叉上核中Bmal1基因缺失的小鼠则出现了糖皮质激素水平异常[36]。
在阿尔茨海默病早期即可观察到视交叉上核的功能失调。其退行性病变及关键神经递质的浓度改变，导致褪黑素分泌节律异常、体温调节失调，进而引发失眠、嗜睡等多种睡眠障碍[37]。
历史
视交叉上核作为哺乳动物主要睡眠节律调节器的观点由Robert Moore提出，他利用放射性氨基酸示踪技术确定了啮齿类动物视网膜‑下丘脑投射的终止位置。早期在小鼠、豚鼠、猫及负鼠等动物中的损毁实验证实，切除视交叉上核可消除哺乳动物的昼夜节律[38][39]。
参见
- 时间生物学
- 内在光敏视网膜神经节细胞
- 时间知觉
- 视网膜下丘脑束
- 轮班工作睡眠紊乱
- 非24小时睡眠觉醒障碍
参考资料
外部链接
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