二氫乳清酸脫氫酶

二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是由人類16號染色體上的DHODH基因編碼的酶。由該基因編碼的酶在嘧啶的從頭合成（de novo synthesis）中催化第四步酶促步驟，即泛醌介導的二氫乳清酸氧化為乳清酸。該蛋白是位於線粒體內膜（IMM）外表面的線粒體蛋白。這種酶的抑制劑用於治療自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎^[1]。

Dihydroorotate oxidase
標識符
酶學委員會編號（EC編號）	1.3.3.1
CAS號	9029-03-2
數據庫
集成關係酶學數據庫（IntEnz）	IntEnz總觀
不倫瑞克酶學數據庫（BRENDA）（英語：BRENDA）	BRENDA進入
專家蛋白質分析系統（ExPASy）（英語：ExPASy）	NiceZyme總觀
京都基因與基因組百科全書（KEGG）	KEGG進入
元代謝途徑數據庫（MetaCyc）（英語：MetaCyc）	代謝途徑
PRIAM酶功能特異性譜（英語：PRIAM enzyme-specific profiles）	譜檔案
蛋白質資料庫（PDB）結構	結構生物信息學研究合作實驗室PDB PDB歐洲 PDB概述
基因本體（GO）	AmiGO / 快速GO
搜尋 公共醫學中心（PMC） 文章 公共醫學數據庫（PubMed） 文章 國家生物技術信息中心（NCBI） 蛋白質

Dihydroorotate dehydrogenase from E. coli
鑑定
標誌	DHO_dh
Pfam	PF01180（舊版）
InterPro（英語：InterPro）	IPR001295
PROSITE（英語：PROSITE）	PDOC00708
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）	1dor / SUPFAM
OPM（英語：Orientations of Proteins in Membranes database）家族	59
OPM（英語：Orientations of Proteins in Membranes database）蛋白	1uum
CDD（英語：Conserved Domain Database）	cd02810
現有可用的蛋白結構： Pfam 結構（舊版） / ECOD PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum（英語：PDBsum） 結構概要 PDB 1f76A:47-336 1uumA:77-377 1uuoA:77-377 1d3gA:77-377 1d3hA:77-377 2b0mA:77-377 1lx3A:49-334 1tv5A:207-550 1ep3A:6-291 1ep2A:6-291 1ep1A:6-291 1h7xA:532-838 1gteA:532-838 1h7wB:532-838 1gthA:532-838 1gt8A:532-838 1jueA:1-293 1jrbA:1-293 1jubA:1-293 1jqxA:1-293 1jrcB:1-293 2dorA:1-293 1nfcA:1-293 1jqvB:1-293 1ovdB:1-293 1dorA:1-293 2b4gD:2-294

Human dihydroorotate dehydrogenase
識別
符號	DHODH
Entrez	1723
國際人類基因組組織	2867
人類孟德爾遺傳學	126064
蛋白質資料庫	1D3G
美國國家生物技術信息中心	NM_001361
UniProt	Q02127
其他資料
EC編號	1.3.3.1
基因座	16 q22

結構

不同類型DHODH在輔因子含量，寡聚狀態，亞細胞定位和膜結合方面具有不同性質。這些DHODH突變體根據總體序列比對分為兩類：胞質類1和膜結合類2。在1類DHODH中，半胱氨酸殘基催化氧化反應，而在2類中，絲氨酸起催化作用。在結構上，1類DHODHs也可以分為兩個亞類，其中一個形成同型二聚體，富馬酸鹽作為其電子受體，另一個形成異四聚體其電子受體為NAD ⁺。第二個亞類包含含有鐵硫簇和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的額外亞基（PyrK）。同時，2類DHODHs使用輔酶Q /泛醌作為其氧化劑^[1]。在高等真核生物中，這類DHODH含有N-末端雙組份信號，其包含約30個殘基的兩親性線粒體靶向序列和疏水跨膜序列。靶向序列負責這種蛋白質在IMM上的定位，並介導穿過線粒體內外膜的ΔΨ驅動的運輸，而跨膜序列對於其插入IMM是必不可少的^[1]。該序列與一對α螺旋相鄰，α1和α2通過短環連接。總之，這一對螺旋形成一個疏水漏斗，作為泛醌的插入位點，與C-末端的FMN結合腔一起發揮作用^[1]。兩個末端結構域通過外環直接連接。 C末端結構域是兩個中較大的一個，並摺疊成保守的α/β桶狀結構，其中八個平行β鏈被八個α螺旋包圍^[1][2]。

功能

人類DHODH是一種無處不在的FMN黃素蛋白。在細菌（基因為pyrD）中，它位於胞質膜的內側。在一些酵母中，如釀酒酵母（基因為URA1），它是一種胞質蛋白，而在其他真核生物中，它存在於線粒體中^[3]。它也是位於線粒體而不是細胞質中的嘧啶生物合成途徑中唯一的酶^[2]。

臨床價值

已證明疫調節藥物特立氟胺和來氟米特免可抑制DHODH。人類DHODH有兩個結構域：包含活性位點的α/β桶結構域和形成通道活性位點的開口的α螺旋結構域。已顯示來氟米特在該隧道中結合^[4]。來氟米特用於治療類風濕性關節炎和銀屑病關節炎以及多發性硬化症^[1][4]。其免疫抑制作用歸因於T細胞嘧啶供應的耗盡或更複雜的干擾素或白細胞介素介導的途徑，但仍需要進一步的研究^[1]。

此外，DHODH可能在維甲酸N-（4-羥基苯基）視黃酰胺（4HPR）介導的癌症抑制中發揮作用。特立氟胺或用RNA干擾表達抑制DHODH活性導致轉化的皮膚和前列腺上皮細胞中的ROS產生減少，從而導致細胞凋亡^[5]。

已經顯示該基因中的突變引起米勒綜合徵，也稱為Genee-Wiedemann綜合徵，Wildervanck-Smith綜合徵或軸向後頰部肌肉痛（POADS）^[6][7]。