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耐絲菌素
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耐絲菌素（INN:nystatin），以商品名稱Mycostatin等於市場上銷售，是一種抗真菌藥，[1]用於治療皮膚的念珠菌屬感染，包括尿布疹、鵝口瘡、食道念珠菌病和念珠菌性外陰陰道炎。[1]它也可用於預防屬於高風險的人群感染念珠菌症。[1]
耐絲菌素的給藥方式有口服、陰道內給藥或局部外用於皮膚上。[1]
外用於皮膚時常見的副作用有灼熱感、搔癢和皮疹。[1]口服後常見的副作用則有嘔吐和腹瀉。[1]個體在懷孕期間的陰道內給藥對於胎兒屬於安全，而其他製劑的安全性則尚未在使用者中進行過研究。[1]此藥物的作用機制是透過破壞真菌的細胞膜來發揮療效。[1]
耐絲菌素由兩位美國女性研究人員雷切爾·富勒·布朗和伊麗莎白·李·哈森於1950年發現。[2]它是首種聚烯烴巨環內酯類抗真菌藥。[3]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中，[4]市面上有其通用名藥物（學名藥）販售。[1]此藥物係經由諾爾斯鏈黴菌萃取而製成。[2]它於2023年是美國處方量排名第233位的藥物，累積開立的處方箋超過100萬張。[5][6]
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醫學用途
個體在皮膚、陰道、口腔和食道的念珠菌感染通常對耐絲菌素的治療反應良好。但對指甲或角質層過厚的皮膚感染則治療效果不佳。[7]
當耐絲菌素以非腸道途徑（即口服、外用或陰道給藥以外的途徑）給藥時，其活性會因血漿的存在而降低（它會與血漿中的一些成分（例如蛋白質）結合，而讓藥物效力降低）。[8]
口服耐絲菌素常用於對真菌感染有高風險的人群，作為預防性治療，例如分化群4計數較低的愛滋病患者和接受化療的人。雖然它曾被研究用於肝臟移植後的患者，但研究發現氟康唑在預防定植（真菌或細菌在人體的特定部位移入及開始繁殖）、侵入性感染和死亡方面更有效。[9]耐絲菌素對佩戴假牙的老年人所患的口腔念珠菌病有療效。[10]
它也可用於體重極低（小於1,500克，即3磅5盎司）的嬰兒，以預防侵入性真菌感染，但氟康唑是首選藥物。研究發現在這些嬰兒中使用耐絲菌素可降低侵入性真菌感染的發生率，並減少死亡。[11]
脂質體耐絲菌素製劑尚未商業化，但研究顯示其體外活性高於兩性黴素B的膠體配方，並證明對某些具有兩性黴素B產生抗藥性的真菌有效。[12]它為難以治療的全身性感染（例如侵入性麴黴病），或對兩性黴素B有抗藥性的感染，提供很大的治療潛力。隱球菌屬對耐絲菌素也敏感。此外，脂質體耐絲菌素引起的腎毒性病例似乎比兩性黴素B更少，且嚴重程度更低。[12]
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不良反應
服用時的苦味和使用後出現噁心是最常見的不良反應。[7]
口服懸浮劑會產生一些不良反應，包括但不限於：[13]
- 腹瀉
- 腹痛
- 罕見的有心跳過速、支氣管痙攣、臉部腫脹、肌肉痠痛
口服懸浮劑和外用劑型都可能引起：
- 過敏反應，在某些情況下包括史蒂芬斯－強森症候群[14]
- 皮疹、搔癢、灼熱感和急性廣泛性發疹性膿疱症[15]
劑量過高可能導致額外的副作用，例如：[16]
- 腎毒性
- 低血鉀
- 寒顫和皮疹
作用機制
耐絲菌素是一種離子載體，[17]和兩性黴素B及納他黴素相同。它會與麥角固醇 - 真菌細胞膜的主要成分 - 結合。它在濃度足夠時會在細胞膜上形成孔洞，導致鉀離子外洩、酸化，因而死亡。[18]麥角固醇是真菌特有的固醇，因此該藥物對動物或植物不會產生如此災難性影響。然而耐絲菌素在人類身上許多全身性／毒性影響，可歸因於其與哺乳動物固醇，即膽固醇的結合。此作用是當耐絲菌素達到高血清水平時會出現腎毒性的原因。[16]麥角固醇和膽固醇在分子上有相似處與差異，但目前尚無共識以解釋為何耐絲菌素對麥角固醇具有更高的結合親和力，耐絲菌素導致孔洞的形成方式尚未被完全了解。[16]研究人員對此，迄今的結論是耐絲菌素的孔洞由4至12個耐絲菌素分子組成，而對與其發生必要固醇交互作用的數量則尚未確定。[19]
耐絲菌素也透過脂質過氧化作用影響細胞膜電位和轉運。[20]耐絲菌素結構中的共軛雙鍵會從真菌細胞膜內的麥角固醇竊取電子密度。脂質過氧化作用改變通道內部的親水性，而此對轉運離子和極性分子有其必要。耐絲菌素造成的細胞膜轉運中斷會導致細胞快速死亡。此外，耐絲菌素引起的脂質過氧化作用也透過細胞膜的結構改變，顯著促成鉀離子外洩。[21]
生物合成
耐絲菌素A1（常被稱為耐絲菌素）是經由諾爾斯鏈黴菌菌株所生物合成。[22]這種活性化合物的結構特徵為一種聚烯烴巨環內酯，帶有脫氧糖D-黴菌胺和氨基糖苷[22]耐絲菌素的基因組序列揭示聚酮化合物加載模組（nysA）、六個聚酮化合物合成模組（nysB、nysC、nysI、nysJ 和 nysK）和兩個硫酯酶模組（nysK 和 nysE）的存在。[22]巨環內酯功能的生物合成遵循聚酮化合物合酶I型途徑顯而易見。[23]
在巨環內酯生物合成之後，化合物會經歷合成後修飾，經由以下酶協助：GDP-甘露糖脫水酶（nysIII）、P450單加氧酶（nysL和nysN）、氨基轉移酶（nysDII）和糖基轉移酶（nysDI）。[22]生物合成途徑被認為按照所示方式進行，而產生耐絲菌素。
-
載入至第5階段 -
模組6-12 -
模組13 -18 -
完成的耐絲菌素分子
耐絲菌素的熔點為44 - 46 °C。[24]
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歷史
耐絲菌素源自於細菌，如同許多其他抗真菌藥和抗生素。伊麗莎白·李·哈森和雷切爾·富勒·布朗兩位，於1950年在為紐約州衛生部實驗室與研究司進行研究時，從諾爾斯鏈黴菌中分離出耐絲菌素。[25]前述微生物是哈森在一位朋友的乳牛牧場土壤中所發現，她將其命名為諾爾斯鏈黴菌，以紀念農場主人的妻子Jessie Nourse。[26]哈森和布朗於1954年以紐約州衛生部（New York State Health Department）的首字母"ny"為該藥物命名，稱為耐絲菌素。[27]兩位發現者為該藥物申請專利，隨後將1,300萬美元專利所得捐贈給一個基金會，以資助類似的研究工作。[28]
其他用途
在細胞生物學中，濃度約為3微克/毫升的耐絲菌素也可用作哺乳動物細胞上脂筏模型胞吞途徑的抑制劑。
在某些情況下，一種耐絲菌素的衍生物已被用於防止黴菌在藝術品等物品上的擴散。例如它曾被應用於在1966年阿爾諾河洪水中受損的義大利佛羅倫斯的木板畫上。[29]
耐絲菌素也被科學家當作一種工具，用於進行細胞的"穿孔"膜片鉗電生理記錄。當耐絲菌素被裝入記錄吸量管中時，它能測量電流而不會洗掉細胞內物質，因為它在細胞膜中形成的孔洞只對單價離子可滲透，,[30]其中以鈉、鉀、鋰和銫等陽離子的滲透為佳。[31]
另一種可進行的電生理測量是在一個基於耐絲菌素和麥角固醇的系統裡，測量融合事件持續時間。在電壓保持恆定時，融合事件的特徵為電流出現一個尖峰，隨後隨著耐絲菌素通道的關閉而回到基線電流。當耐絲菌素濃度較低時，它會短暫地形成孔洞，讓囊泡融合更容易發生。該融合隨後會中斷孔洞的穩定性，使得耐絲菌素和麥角固醇相互分散。[32]相反地，研究人員發現這些耐絲菌素孔洞的半衰期，會隨著耐絲菌素在膜系統中劑量水平的增加而增加。表示當耐絲菌素濃度較高時，脂質膜和離子載體的能量都較低。[33]
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劑型
- 口服懸浮劑用於預防或治療口咽鵝口瘡（一種口腔和咽部的淺表性念珠菌感染）。
- 錠劑則較適用於腸道念珠菌感染。
- 外用耐絲菌素乳膏劑型可用於皮膚淺表性念珠菌感染。
- 耐絲菌素脂質體製劑在1980年代至21世紀初曾被研究過。目的在解決原分子溶解度差以及遊離藥物相關的全身毒性所帶來的問題。
- 耐絲菌素含片已被證明在治療口腔念珠菌病方面，比耐絲菌素懸浮劑更有效。[10]
由於耐絲菌素在高血清水平下會產生毒性，美國市場上沒有任何可注射的耐絲菌素製劑販售。但過去曾研究過注射劑型的應用。[12]
商品名
- Nyamyc
- Pedi-Dri
- Pediaderm AF Complete
- Candistatin
- Cazetin（口服滴劑）
- Nyaderm
- Bio-Statin
PMS-Nystatin
- Nystan（口服錠劑、外用軟膏和陰道栓劑，曾由必治妥施貴寶製藥出品）
- Infestat
- Nystalocal（由Medinova AG公司出品）
- Nystamont
- Nystop（外用粉劑，Paddock Labs公司出品）
- Nystex
- Mykinac
- Nysert（陰道栓劑，寶僑公司出品）
- Nystaform（外用乳膏，以及與氯碘羥喹和氫羥腎上腺皮質素混合的軟膏和乳膏。曾由拜耳公司出品，現由Typharm Ltd.公司出品）
- Nilstat（陰道錠劑、口服滴劑，Lederle公司出品）
- Kandistatin（口服滴劑）
- Korostatin（陰道錠劑，Holland Rantos公司生產）
- Mycostatin（陰道錠劑、外用散劑、混懸劑，必治妥施貴寶製藥出品）
- Mycolog-II（外用軟膏，與曲安西龍（去炎松）混合。Apothecon公司出品）
- Mytrex（外用軟膏，與去炎松混合）
- Mykacet（外用軟膏，與去炎松混合）
- Myco-Triacet II（外用軟膏，與去炎松混合）
- Flagystatin II（乳膏，與甲硝唑混合）
- Timodine（乳膏，與氫羥腎上腺皮質素和聚二甲基矽氧烷混合）
- Nistatina（口服錠劑，Antibiotice Iaşi公司出品）
- Nidoflor（乳膏，與硫酸新黴素和去炎鬆縮酮混合）
- Stamicin（口服錠劑，Antibiotice Iaşi公司出品 ）
- Lystin
- Animax（獸用外用軟膏或乳膏；與硫酸新黴素、硫鏈絲菌素和去炎松縮酮混合）
- Nyata（外用粉劑）[34]
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參見
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