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神經酰胺
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神經酰胺(英文:Ceramide)是一個蠟質脂質分子家族。神經酰胺分子是由一個鞘氨醇分子和一個脂肪酸分子構成的。神經酰胺在真核細胞的細胞膜中有較高的濃度,因為其是磷脂雙分子層的主要成分——鞘磷脂的組成成分。以前的假設是,神經酰胺和其他鞘脂細胞膜內的鞘脂都是純粹的支持性的結構分子。相對而言,現在認為神經酰胺可以參加各種各樣的細胞信號通路。相關的例子包括調節細胞的分化 、增殖和細胞程序性死亡(PCD)。
神經酰胺的英文「ceramide」來自拉丁語中的 cera (蠟)和 amide (酰胺)。神經酰胺是覆蓋在新生人類嬰兒皮膚上的蠟狀或乳酪狀的白色物質——胎脂的組成成分之一。


神經酰胺的合成通路
神經酰胺的合成有三個主要的通路。鞘磷脂酶途徑使用酶分解細胞膜中的鞘磷脂並釋放的神經酰胺。從頭合成途徑從簡單的分子合成神經酰胺。神經酰胺的合成也可能通過分解複雜的鞘質,最後降解為鞘氨醇,然後重複利用,通過再酰化形成神經酰胺。最後這種途徑被稱為補救途徑。
鞘磷脂的水解由鞘磷脂酶催化。鑑於鞘磷脂是細胞膜中最常見的四種磷脂之一,這種產生神經酰胺的途徑提示,細胞膜是導致細胞程序性死亡的胞外信號的靶標。已有研究表明,當電離輻射引起某些細胞凋亡時,輻射會激活細胞膜上的神經鞘磷脂酶,最終導致神經酰胺的產生。[1]
神經酰胺的從頭合成開始於棕櫚酸和絲氨酸的縮合,形成3-酮基-二氫鞘氨醇。該反應由絲氨酸棕櫚酰轉移酶催化,是該途徑的限速步驟。3- 酮基-二氫鞘氨醇繼續被還原為二氫鞘氨醇,接着由(二氫)鞘氨醇合成酶經酰化反應生成二氫神經酰胺。生成神經酰胺的最後一步由二氫神經酰胺脫氫酶催化。 神經酰胺的從頭合成發生在內質網中,隨後通過囊泡或神經酰胺轉運蛋白 CERT 被運送到高基氏體。神經酰胺一旦進入高基氏體,就能進一步轉化為其他鞘脂,如鞘磷脂和複合鞘糖脂。[2]
鞘氨醇和糖鞘脂和組成型降解發生在酸性亞細胞間室、晚期內體和溶酶體中發生,最終目的是產生鞘氨醇。對鞘糖脂而言,外水解酶在酸性最佳pH條件下促使寡糖鏈末端逐步釋放單糖單元,只留下分子中的鞘氨醇部分,這在之後會有助於生成神經酰胺。 神經酰胺可被酸性神經酰胺酶進一步水解生成鞘氨醇和游離脂肪酸,與神經酰胺不同的是,後兩者都能離開溶酶體。溶酶體釋放的長鏈鞘氨醇基可能重新進入神經酰胺或1-磷酸-鞘氨醇的合成途徑。補救途徑將長鏈鞘氨醇進行再利用,在神經酰胺合酶的催化下重新形成神經酰胺。因此,神經酰胺合成酶家族成員可能會捕獲溶酶體釋放的,位於內質網表面或位於內質網相關膜的游離鞘氨醇。值得注意的是,據估計,補救途徑貢獻了50% 至90% 的神經鞘脂生物合成。[3]
生理作用
作為有生物活性的脂質、神經酰胺牽涉到各種各樣的生理功能,包括凋亡、細胞生長停滯、分化、細胞衰老、細胞遷移和粘着。神經酰胺的作用及其下游的代謝物也已在一些病理狀態中被提及,包括癌症 ,神經退行性疾病 、糖尿病、微生物病變、肥胖症和炎症 。[4][5]
當由於toll樣受體(TLR4)的飽和脂肪活化而合成時,神經酰胺能誘導骨骼肌的胰島素抵抗 。[6] 不飽和脂肪 則不具有這種效果。神經酰胺在許多組織中都能通過抑制Akt / PKB信號通路來誘導胰島素抵抗。[7] 神經酰胺聚集LDL膽固醇導致動脈壁中的LDL滯留,從而導致動脈粥樣硬化,動脈硬化後進而導致中風及心血管相關疾病。[8] 神經酰胺通過激活蛋白磷酸酶2(PP2A)引起內皮功能障礙。[9] 在線粒體中,神經酰胺能抑制電子傳遞鏈以及誘發活性氧物質的產生。[10]
神經酰胺研究最多的作用之一,是其作為一種凋亡分子的功能。細胞凋亡,或Ⅰ型 細胞程序性死亡,對於維持正常細胞穩態至關重要,是應對許多形式細胞應激的重要生理反應。在用許多凋亡劑處理後的細胞中都已發現了神經酰胺的積累,包括電離輻射,[11] 紫外線 ,[12] 腫瘤壞死因子-α,[13] 和化療試劑的。這提示了神經酰胺在所有這些藥劑的生物反應中的作用。由於其在癌細胞中的凋亡誘導作用,神經酰胺被稱為「腫瘤抑制脂質」。一些研究試圖進一步確定神經酰胺在細胞死亡事件中的具體作用,一些證據表明,神經酰胺在線粒體上游起作用,誘導細胞凋亡。 然而,由於關於神經酰胺在細胞凋亡中的作用的研究的矛盾和可變性,該脂質調節細胞凋亡的機制仍然是難以捉摸的。[14]
神經酰胺是人體皮膚表皮層中細胞外間質中的酯質的主要成分。[15][16] 神經酰胺與膽固醇和飽和脂肪酸一起,產生一個不透水的保護性結構,以防止過多的水分蒸發,同時也阻止微生物的進入。在增生紊亂型銀屑病中,透水性屏障是受損的。
細胞外間質中的酯質是由50% 的神經酰胺、25% 的膽固醇和15% 的游離脂肪酸組成。[17] 角質層細胞外脂質片層的關鍵成分是超長鏈(C28-C36)神經酰胺。[18] 隨着年齡的增長,神經酰胺和膽固醇在人體角質層中的含量會下降。[19] 臨床試驗顯示,使用富含神經酰胺的小麥提取物而不是安慰劑能增加皮膚的水合。[20]
神經酰胺合成通過增加 SOCS3的表達,同時導致瘦素抵抗和胰島素抵抗的。[21] 神經酰胺水平升高導致胰島素信號轉導途徑的抑制和c-Jun氨基末端激酶(JNK)的絲氨酸磷酸化,從而導致胰島素抵抗。[22]
已知能誘導神經酰胺生成的物質
神經酰胺信號產生的機制
目前,神經酰胺作為一種信號分子的作用方式還不清楚。
一個假設是,在質膜中產生的神經酰胺增強了膜的剛性,並穩定了較小的脂質平台,即脂筏,使它們成為信號分子的平台。 此外,由於膜的一個小葉上的筏可以引起雙層的另一個小葉的局部變化,其可以潛在地充當胞外信號到在胞內信號之間的連接。
用途
神經酰胺可以作為一些局部皮膚藥物的成分,用於補充治療皮膚疾病,如濕疹。[29] 它們也被用於化妝品,如一些肥皂,洗髮水,護膚霜和防曬霜。[30] 此外,正在探索神經酰胺作為潛在的癌症治療手段的可能。[31]
細菌中的神經酰胺
參考文獻
外部連結
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