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肺炎黴漿菌
支原体科支原体属细菌 来自维基百科，自由的百科全书
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肺炎支原體[1][2]（學名：Mycoplasma pneumoniae；2018年改名後為肺炎擬支原體，學名：Mycoplasmoides pneumoniae）是一種細胞極小、缺乏細胞壁的細菌，屬於柔膜菌綱。肺炎支原體是一種人類病原體，可導致支原體性肺炎，一種與冷凝集素病相關的非典型細菌性肺炎。
大多數患者只有輕微上呼吸道感染，有咳嗽、發燒、喉嚨痛、頭痛及疲倦等徵狀，有些患者有肺外症狀像是皮膚紅疹，嚴重者則可能患上肺炎，屬於非典型肺炎的一種。輕微黴漿菌性肺炎大多是自限性，不需藥物治療。但嚴重住院者，由於黴漿菌性肺炎不能用一般的肺炎藥來醫治，即使兒童感染了黴漿菌性肺炎，也只能用原來用於醫治成人肺炎的強效藥物來醫治，舉例來說，可以使用大環內酯類的抗生素像是阿奇黴素。
它是最小的自我複製生物之一，其發現可以追溯到1898年，當時諾卡德（Nocard）和魯克斯（Roux）分離出一種與牛肺炎相關的微生物。這種微生物與胸膜肺炎樣微生物（pleuropneumonia-like organisms，縮寫：PPLOs）具有一些共同的特徵，而後者很快就被發現與多種動物的肺炎和關節炎有關。1944年，門羅·伊頓（Monroe Eaton）在雞胚中培養出一種被認為是人類肺炎病原體的病原體，被稱為「伊頓病原體」，這在當時取得了重大進展。由於其培養方法和抗生素對治療感染有效，該病原體被歸類為細菌，這使其病毒性質受到質疑。1961年，一位名叫羅伯特·M·查諾克的研究人員與倫納德·海弗利克合作，重新研究了伊頓病原體，並假設它可能是一種支原體。海弗利克分離出一種獨特的支原體，後來被命名為「肺炎支原體」，證實了這一假設。海弗利克的發現證明了肺炎支原體是導致人類肺炎的元兇。
從分類學角度來看，肺炎支原體屬於柔膜菌綱，其特徵是缺乏肽聚糖細胞壁，這使得它們天生對針對細胞壁合成的抗生素（例如β-內酰胺類抗生素）具有耐藥性。由於基因組較少且代謝簡單，支原體是專性寄生，代謝途徑有限，嚴重依賴宿主資源。該細菌使用一種特殊的附着細胞器粘附於呼吸道細胞，從而促進其運動和細胞侵襲。肺炎支原體感染即使在治療後仍持續存在，這與它模仿宿主細胞表面成分的能力有關。
肺炎支原體的致病機制包括宿主細胞粘附和細胞毒性作用，包括纖毛脫落和過氧化氫釋放，從而導致呼吸道症狀和併發症，例如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病。此外，該細菌會產生一種獨特的CARDS毒素，導致炎症和呼吸窘迫。肺炎支原體感染的治療通常涉及大環內酯類或四環素類藥物，因為這些抗生素會抑制蛋白質合成，但耐藥性一直在增加，尤其是在亞洲。這種耐藥性主要源於23S 核糖體RNA基因突變，它會干擾大環內酯類藥物的結合，使治療變得更加複雜，並需要採用其他治療策略。
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發現和歷史
1898年，諾卡德和魯克斯分離出一種被認為是導致牛肺炎的病原體，並將其命名為「胸膜肺炎中的微生物」（microbe de la peripneumonie）[3][4][5][6][7][8] 來自其他來源的微生物具有與牛胸膜肺炎微生物（pleuropneumonia organism，縮寫PPO）相似的特性，很快被稱為類胸膜肺炎微生物（pleuropneumonia-like organisms，縮寫PPLO），但它們的真實性質仍然未知。[3][4][5][6] 後來，許多類胸膜肺炎微生物被證明是導致多種低等動物患上肺炎和關節炎的病因。[3][9][10][11]
1944年，門羅·伊頓使用雞胚培養出一種被認為是導致人類原發性非典型肺炎 (primary atypical pneumonia，PAP) 的病原體，俗稱「遊走肺炎」。[12] 這種未知的生物被稱為「伊頓病原體」。[13] 當時，伊頓使用了當時用於培養病毒的胚胎卵子，這支持了伊頓病原體是病毒的觀點。然而，眾所周知，原發性非典型肺炎可以用廣譜抗生素治療，因此病毒病因值得懷疑[3][4][9][14][15]
羅伯特·查諾克是美國國立衛生研究院的一名研究員，他正在以伊頓病原體作為一種病毒而研究，1961年，他訪問了費城的威斯塔研究所，獲得了倫納德·海弗利克開發的正常人體細胞株的細胞培養物。眾所周知，這種細胞株對分離和培養人類病毒極其敏感。查諾克向海弗利克講述了他對伊頓病原體的研究，並認為該病原體的病毒性質值得懷疑。儘管海弗利克對目前關於該病原體的研究知之甚少，但他的博士論文研究的是類胸膜肺炎微生物引起的動物疾病。海弗利克知道許多低等動物患有由類胸膜肺炎微生物（後來被稱為「支原體」）引起的肺炎。海弗利克推斷，伊頓病原體可能是支原體，而不是病毒。查諾克從未聽說過支原體，應海弗利克的要求，他寄給海弗利克一個含有伊頓病原體的蛋黃。[3][6][16][17][18][19]
利用他設計的新型瓊脂和液體培養基配方，[16] 海弗利克從蛋黃中分離出一種獨特的支原體。查諾克和海弗利克很快證實了這種支原體是原發性非典型肺炎的病原體。[16][20][21][22] 當這一發現被倫敦李斯特研究所（Lister Institute）的埃米·克萊恩伯格-諾貝爾（Emmy Klieneberger-Nobel，該研究所是此類微生物領域的全球權威）得知後，她建議將該微生物命名為海弗利克支原體（Mycoplasma hayflickiae）。[23] 海弗利克反對使用肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae）一詞。[24][25]
這種最小的自由生存微生物是第一個被分離出來並被證實為人類疾病病因的微生物。海弗利克因其發現榮獲國際支原體學組織主席獎。海弗利克發現肺炎支原體時所用的倒置顯微鏡現由史密森學會收藏。[22]
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分類學和分類級別
支原體屬的學名「mycoplasma」這一術語（由mykes和plasma組成，意思分別為真菌和形成）源自某些支原體物種的真菌樣生長。[8]支原體由於體型小、基因組少、無細胞壁、低鳥嘌呤-胞嘧啶含量以及不尋常的營養需求，於1960年被歸類為柔膜菌綱（「mollis」 意為柔軟，「cutis」 意為皮膚）。[8][26]
支原體是最小的自我複製生物之一，是一種缺乏細胞壁和周質空間的寄生物種，具有減少的基因組和有限的代謝活性。[8][27][28] 肺炎支原體也被指定為非精氨酸非發酵類物種。[27] 支原體屬根據16S核糖體RNA的序列組成進一步歸類。 所有肺炎支原體組都具有相似的16S核糖體RNA變異，其中肺炎支原體在保守序列有6.3%的變異，這表明支原體是由革蘭氏陽性菌真細菌組（包括芽孢桿菌綱、鏈球菌和乳桿菌）退化形成的。[8][26][27] 肺炎支原體是支原體科和支原體目的成員。[8]
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細胞生物學
肺炎支原體細胞呈細長形狀，寬約為0.1—0.2μm（100—200nm），長約為1—2μm（1000—2000nm）。由於細胞尺寸極小，無法通過光學顯微鏡觀察；需要立體顯微鏡才能觀察肺炎支原體菌落的形態，其長度通常小於100μm。[8] 無法合成肽聚糖細胞壁是由於缺乏編碼其形成的基因，因此維持滲透穩定性以避免乾燥變得更加重要。[8] 細胞壁的缺乏也需要增加對細胞膜（用固醇強化）的支撐，其中包括由複雜的蛋白質網絡組成的剛性細胞骨架，以及潛在的細胞外部細菌莢膜，以促進對宿主細胞的粘連。[8] 肺炎支原體是唯一一種細胞膜上含有膽固醇（其物質源自宿主）的細菌細胞，並且比其他支原體擁有更多編碼膜脂蛋白變異的基因，[27] 這被認為與其寄生生活方式有關。肺炎支原體細胞還具有一個附着細胞器，該細胞器通過未知機制用於生物體的滑行運動。[8]
1996年對肺炎支原體基因組的測序顯示，其大小為816,394個鹼基對。[26] 基因組包含687個編碼蛋白質的基因，其中約56.6%編碼必需的代謝酶；特別是那些參與糖酵解和有機酸發酵的酶。[8][26][27][29] 因此，肺炎支原體很容易因基因突變而喪失酶活性，因為唯一能防止點突變導致功能喪失的緩衝系統是維持磷酸戊糖途徑和核苷酸代謝。[29] 建議通過宿主細胞代謝來補償其他途徑的功能喪失。[29] 除了可能喪失通路功能外，肺炎支原體基因組的減少還完全缺乏許多通路，包括三羧酸循環、呼吸電子傳遞鏈和氨基酸、脂肪酸、膽固醇、嘌呤和嘧啶的生物合成通路。[8][27][29] 因無法通過糖酵解途徑，這些限制使得肺炎支原體依賴於進入其它生物系統並從宿主或環境中獲取必需構建物質。因為無法通過糖酵解途徑獲得其必需的構建物質，該限制使肺炎支原體依賴於其宿主或環境中。[27][29] 除了高能量的蛋白質和核糖核酸的生成外，由於肺炎支原體細胞的表面積與體積比較高，很大一部分能量代謝用於維持質子梯度（高達80%）。只有12—29%的能量代謝用於細胞生長，這對於細菌細胞來說異常低，這被認為是其寄生生活方式的一種適應。[29]
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與其他細菌物種相比，肺炎支原體的代謝物組減少。[30]這意味着與枯草芽孢桿菌和大腸埃希氏菌等其他細菌相比，該病原體的代謝反應較少。[30][31]
由於肺炎支原體基因組減少，其總體路徑和代謝酶的數量也較少，這導致其代謝組更加線性。[30] 線性代謝組導致肺炎支原體對外界因素的適應性較差。[30]此外，由於肺炎支原體基因組減少，其大部分代謝酶都是必需的。[30] 這與另一種模型生物大腸桿菌形成了對比，大腸桿菌中只有15%的代謝酶是必需的。[30] 綜上所述，肺炎支原體代謝組的線性拓撲結構導致其代謝反應效率降低，但仍保持相似水平的代謝物濃度、細胞能量、適應性和整體基因表達。[30]
上表描述了肺炎支原體、大腸桿菌、乳酸乳球菌和枯草芽孢桿菌代謝組的平均路徑長度。[30] 這個數字本質上描述的是代謝物組中發生的平均反應數。與其他模型細菌物種相比，肺炎支原體在其代謝組中每條路徑的平均反應數較高。[30]
肺炎支原體獨特代謝組的一個效應是其複製時間較長。[30] 與其他模型有機體細菌相比，該病原體平均需要更長的時間來複製。[30] 這可能是因為肺炎支原體的代謝組效率低於大腸桿菌。[30]
肺炎支原體的代謝組也可以為分析其發病機制提供參考。[33] 對該生物代謝網絡的廣泛研究，導致鑑定出可能揭示細菌引起的廣泛併發症與其存在的生物標誌物。[33] 代謝物組學越來越多地被用作驗證傳染性病原體生物標誌物的有用工具。[33]
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致病性
肺炎支原體寄生於人類的呼吸道組織內。[8] 人們認為，細菌通過附着細胞器粘附於呼吸道上皮細胞，然後通過細胞內定位和調整細胞膜組成來模仿宿主細胞膜，從而逃避宿主免疫系統。肺炎支原體僅通過寄生於哺乳動物體內生長。因此，其繁殖依賴於附着於宿主細胞。根據韋特斯和塔爾金頓（Talkington）的研究，其特化繁殖通過二分裂進行，其時間上與其附着細胞器的複製相關，附着細胞器在複製過程中以及在核仁分離之前遷移到細胞的另一端。[8] 影響附着細胞器形成的不僅會阻礙運動能力和細胞分裂，還會降低肺炎支原體細胞粘附於宿主細胞的能力。[27]
肺炎支原體粘附於宿主細胞（通常是呼吸道細胞，但偶爾也是紅細胞或泌尿生殖系統內壁細胞）是肺炎及其相關症狀的源頭。[8] 專門的附着細胞器是一種極性細胞器、電子緻密且細長的細胞延伸，有助於細胞的運動和粘附於宿主細胞。[8][27] 它由一個中央的細絲組成，周圍是細胞內細胞質空間，以及位於細胞器尖端的許多粘附素和結構蛋白和輔助蛋白質。[8][27] 已知多種蛋白質有助於附着細胞器的形成和功能，包括賦予結構和粘附素支持的輔助蛋白HMW1–HMW5、P30、P56和P90，以及直接參與附着的P1、P30 和P116。[8][34][35] 該蛋白質網絡不僅參與附着細胞器形成和粘附的啟動，還參與運動性。[35] P1粘附素（胰蛋白酶敏感蛋白）是一種120kDa蛋白質，高度聚集在致病力支原體的附着細胞器尖端表面。[8][35][36] P1的存在及其在細胞表面的濃度都是肺炎支原體附着於宿主細胞的必要條件。用針對P1粘附素的免疫原性C端的單克隆抗體處理的肺炎支原體細胞已顯示出其附着於宿主細胞表面的能力被抑制了約 75%，這表明P1是粘附的主要成分。[8][34][35] 這些抗體還降低了支原體在細胞上快速滑動的能力，這可能會阻礙其定位宿主細胞的能力，從而導致對宿主的粘附性降低。[34] 此外，P1的突變或經胰蛋白酶處理而降解會產生無毒力的肺炎支原體細胞。[8] 參與P1在尖端結構中定位的細胞骨架蛋白質（例如HMW1–HMW3）的丟失也會因缺乏粘附素聚集而導致無毒性。[35][36] 另一種被認為在粘附中發揮重要作用的蛋白質是P30，因為這種蛋白質發生突變或產生針對P30的抗體的肺炎支原體細胞無法粘附於宿主細胞。[8][27] P30不參與P1在尖端結構中的定位，因為P1被運送到P30突變體中的附着細胞器，但它可能作為受體結合輔助粘附素髮揮作用。[27][36] P30突變體還顯示出不同的生物形態學特徵，例如多葉形和圓形而不是細長，這表明P30可能在附着細胞器形成過程中與細胞骨架相互作用。[27] 許多真核細胞表面成分已被證明與肺炎支原體細胞粘附於呼吸道上皮細胞有關。其中包括唾液酸糖複合物、硫酸化糖脂、糖蛋白、纖連蛋白和神經氨酸受體。[8][34][37] 細菌細胞表面凝集素除了與纖連蛋白的蛋白質TU和丙酮酸脫氫酶E1 β結合外，還能夠結合糖脂和糖蛋白上的寡糖鏈以促進附着。[8][34]
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肺炎支原體與宿主細胞融合併在細胞內存活。因此，它可以逃避宿主免疫系統的檢測、對抗生素耐藥，並穿過粘膜屏障。[8][28] 除了肺炎支原體與宿主細胞物理上接近之外，其缺乏細胞壁並帶有特殊的細胞膜成分（例如膽固醇）也可能促進融合。由於肺炎支原體即使在抗生素治療後仍能夠在宿主細胞內持續存在、合成脫氧核糖核酸和複製，因此內部定位可能產生慢性或潛伏性感染。[28] 細胞內定位的確切機制尚不清楚，但宿主細胞質隔離的可能性解釋了完全消除受感染個體中的肺炎支原體感染的困難。[8]
除了通過細胞內定位逃避宿主免疫系統的攻擊外，肺炎支原體還能改變其細胞膜的組成成分，模仿宿主細胞膜，從而逃避免疫系統細胞的檢測。肺炎支原體細胞含有多種可引發免疫反應的蛋白質和糖脂抗原，但這些表面抗原的變異會使感染持續足夠長的時間，從而使肺炎支原體細胞與宿主細胞融合併逃避檢測。肺炎支原體細胞膜組成成分與人類細胞膜的相似性，也可能導致多個器官和組織產生自身免疫反應。[8]
肺炎支原體的主要細胞毒性作用是由於其附着於宿主細胞而導致呼吸道上皮組織和細胞結構的局部破壞。細菌附着於宿主細胞會導致纖毛脫落、代謝、生物合成和大分子輸入減少，最終導致受感染的細胞從上皮內層脫落。[8] 局部損傷也可能是乳鐵蛋白獲取以及隨後羥基自由基、超氧化物陰離子和過氧化物形成的結果。[8]
其次，肺炎支原體會產生一種獨特的毒力因子，稱為社區獲得性呼吸窘迫綜合徵 (Community Acquired Respiratory Distress Syndrome，縮寫：CARDS) 毒素。[38] CARDS毒素很可能有助於肺炎支原體的定植和致病途徑，從而導致炎症和呼吸道功能障礙。
第三個毒力因子是肺炎支原體感染中過氧化氫的形成。[8] 當肺炎支原體附着在紅細胞上時，過氧化氫會從細菌擴散到宿主細胞，而不會被過氧化氫酶或過氧化物酶解毒，從而通過還原穀胱甘肽、破壞脂質膜和引起蛋白質變性（即血紅素氧化和溶血）來損傷宿主細胞。[8][37]
最近的研究表明，過氧化氫在溶血中起的作用很小，而硫化氫才是真正的罪魁禍首。[39]
肺炎支原體感染的細胞毒性作用會轉化為常見症狀，例如咳嗽和肺部刺激，這些症狀在感染消退後可能會持續數月。感染引起的局部炎症和高反應性細胞因子的產生與支氣管哮喘等慢性疾病有關，也與囊性纖維化和慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者的症狀進展有關。[8]
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抗菌活性
感染可用大環內酯類口服抗生素治療，其作用機制為抑制支原體蛋白質生物合成。從歷史上看，紅黴素是最古老的藥物。阿奇黴素或克拉黴素是首選，因為它們的藥代動力學比紅黴素更便捷：每天只需服用一到兩次，而不是四次，而且副作用更少。
此外，也可使用四環素類（例如，四環黴素、強力黴素）和呼吸道氟喹諾酮類（例如，左氧氟沙星或莫西沙星）；這些藥物對兒童的副作用較大。β-內酰胺類藥物（例如，青黴素）完全無效，因為它們靶向細胞壁的合成。
早在1967年，大環內酯類抗生素的耐藥性就已報道。自2000年以來，隨着抗生素使用量的增加，耐藥性也隨之增加。2020年代，亞洲的耐藥率最高，高達100%，而美國的耐藥率則在3.5%到13%之間。23S 核糖體RNA V區的單鹼基突變，例如A2063/2064G[40] 是90%以上大環內酯類耐藥感染的罪魁禍首。[41]
由於肺炎支原體難以生長，因此不進行常規培養和藥敏性測試，臨床醫生將根據對局部耐藥性的估計、治療反應和其他因素來選擇抗生素。[40]
參閱
參見
參考文獻
延伸閱讀
外部連結
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