第二信使系統

第二信使（second messengers）是細胞在受到細胞外信號分子——即第一信使（first messengers）——刺激後，在細胞內部產生或釋放的信號分子。第二信使在細胞層面可觸發多種生理變化，例如細胞增殖、分化、遷移、生存、凋亡以及去極化等。

第二信使是細胞內信號轉導級聯反應的啟動因素之一。^[1] 典型的第二信使分子包括環磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）、環磷酸鳥苷（cGMP）、三磷酸肌醇（inositol trisphosphate, IP₃）、二酰甘油（diacylglycerol, DAG）以及Ca²⁺等。^[2] 第一信使則是細胞外因子，通常是激素或神經遞質，例如腎上腺素、生長激素和5-羥色胺（血清素）等。由於多肽類激素和神經遞質往往是親水分子，它們通常無法直接穿過細胞膜的磷脂雙分子層，在細胞內部直接引發改變——這與類固醇激素（常常可以穿膜）不同。正因為存在這種功能上的限制，細胞必須依靠信號轉導機制，將第一信使的刺激「翻譯」為第二信使的產生或變化，從而把細胞外信號向細胞內部層層傳遞。第二信使系統的一個重要特點是：第二信使可以與多級激酶級聯通路相偶聯，從而大幅放大最初第一信使信號的強度。^[3][4] 例如，Ras-GTP信號可以與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯通路相連，放大對Myc、CREB等促增殖轉錄因子的變構激活。

第二信使概念最早由厄爾·威爾伯·薩瑟蘭（Earl Wilbur Sutherland Jr.）提出，他也因此獲得 1971 年諾貝爾生理學或醫學獎。薩瑟蘭發現：腎上腺素能夠刺激肝細胞將糖原分解為葡萄糖，但單獨的腎上腺素本身並不能直接促使糖原分解。他進一步證明，腎上腺素必須先誘導生成一個第二信使——環磷酸腺苷（cAMP），肝細胞才能將糖原轉化為葡萄糖。^[5] 此後，馬丁·羅德貝爾（Martin Rodbell）和阿爾弗雷德·G·吉爾曼（Alfred G. Gilman）在分子水平上詳細闡明了其中的具體機制，並因此共同獲得 1994 年諾貝爾生理學或醫學獎。^[6]

第二信使系統可以通過多種方式被合成和激活：一類典型方式是由酶催化產生，例如環化酶（cyclases）合成環狀核苷酸；另一類則通過離子通道開放，使金屬離子（如Ca²⁺）內流，從而觸發Ca²⁺信號。這些小分子隨後與蛋白激酶、離子通道以及其他效應蛋白結合併使之激活，從而繼續向下游傳遞信號，推進整個信號級聯過程。

第二信使分子的類型

第二信使分子大體可以分為三類：

• 疏水性分子（Hydrophobic molecules） 指一類不溶於水的分子，例如二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和磷脂酰肌醇類（phosphatidylinositols）。這類分子與細胞膜緊密相關，一般定位在質膜附近，可以在膜平面或膜間空間中擴散，從而到達並調節各種膜相關的效應蛋白。
• 親水性分子（Hydrophilic molecules） 指一類易溶於水的小分子，例如cAMP、cGMP、IP₃以及Ca²⁺等。它們主要存在於細胞質中，可以在胞內擴散，在不同細胞區室之間傳遞信號。
• 氣體分子（Gases） 例如一氧化氮（nitric oxide, NO）、一氧化碳（carbon monoxide, CO）和硫化氫（hydrogen sulfide, H₂S）等。這些氣體信號分子既可以在細胞質中擴散，也可以穿過細胞膜，在細胞間快速傳播。

這些細胞內信使在性質上有一些共同點：

• 它們可以在特定的酶反應或離子通道調控下被合成/釋放，也可以通過特定反應被降解或清除。
• 其中一部分（例如Ca²⁺）可以儲存在特定細胞器或中，並在需要時迅速釋放。
• 它們的產生/釋放與清除常常是高度局部化的，使細胞能夠在空間和時間上精確限制信號活動的範圍和持續時間。

常見的第二信使系統機制

第二信使機制的一般示意圖

第二信使系統有多種類型（例如cAMP系統、磷脂酰肌醇系統、花生四烯酸系統等），但它們在總體機制上非常相似，只是所涉及的具體物質以及最終生理效應有所不同。

在大多數情況下，一個配體（ligand）首先與細胞表面的受體結合。配體與受體結合後會引起受體構象發生改變。這一構象變化能夠影響受體的活性，並導致活性第二信使的產生。

對於G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR） 來說，構象改變會暴露出一個可以與G蛋白結合的位點。G蛋白（因能結合GDP和GTP分子而得名）位於細胞內側的質膜上，由α、β、γ三個亞基組成。G蛋白常被稱為「轉導子（transducer）」。

當G蛋白與受體結合後，它能夠將其α亞基上原本結合的GDP（二磷酸鳥苷）交換為GTP（三磷酸鳥苷）。一旦這一交換發生，G蛋白轉導子的α亞基便會從β、γ亞基中解離出來，但三者都仍然錨定在膜上。此時，自由的α亞基可以沿着內側膜移動，最終與另一個膜蛋白相互作用——這個新的靶蛋白被稱為「一級效應器（primary effector）」。

一級效應器被激活後會產生一種可以在細胞內部擴散的信號，這個信號就稱為「第二（或二級）信使」。隨後，這個第二信使還可以激活「二級效應器（secondary effector）」，其具體作用取決於所處的第二信使系統類型。

鈣離子（Ca²⁺）是一類重要的第二信使，參與多種關鍵的生理功能，包括肌肉收縮、受精以及神經遞質釋放等。Ca²⁺通常與細胞內組分結合或儲存在特定細胞器中（例如內質網ER），並在信號轉導過程中可被迅速釋放出來。磷脂酶C（phospholipase C）催化生成二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和三磷酸肌醇（inositol trisphosphate, IP₃），後者會增加膜對Ca²⁺的通透性。活化的G蛋白還可以打開鈣通道，使Ca²⁺進入質膜內側。磷脂酶C的另一產物 DAG則激活蛋白激酶C（protein kinase C, PKC），而 PKC 可以進一步參與調控 cAMP（另一種第二信使）等信號通路。

例子

	cAMP系統	磷脂酰肌醇（Phosphoinositol）系統	花生四烯酸（Arachidonic acid）系統	cGMP系統	酪氨酸激酶（Tyrosine kinase）系統
第一信使：神經遞質（受體）	腎上腺素（α2，β1，β2） 乙酰膽鹼（M2）	腎上腺素（α1） 乙酰膽鹼（M1，M3）	組胺（組胺受體）	–	–
第一信使：激素	ACTH、ANP、CRH、CT、FSH、胰高血糖素（Glucagon）、hCG、LH、MSH、PTH、TSH	AGT、GnRH、GHRH、催產素（Oxytocin）、TRH	–	ANP、一氧化氮（Nitric oxide）	胰島素（INS）、IGF、PDGF
信號轉導子	GPCR/Gs（β1，β2）、Gi（α2，M2）	GPCR/Gq	未知的G蛋白	–	受體型酪氨酸激酶（RTK）
一級效應器	腺苷酸環化酶（Adenylyl cyclase）	磷脂酶C（Phospholipase C）	磷脂酶 A（Phospholipase A）	鳥苷酸環化酶（Guanylate cyclase）	RasGEF（Grb2–Sos）
第二信使	cAMP（環腺苷酸，cyclic adenosine monophosphate）	IP3；DAG；Ca2+	花生四烯酸（Arachidonic acid）	cGMP（環鳥苷酸）	Ras·GTP（小 G 蛋白）
二級效應器	蛋白激酶A（Protein kinase A）	PKC；鈣調蛋白（CaM）	5-脂氧合酶、12-脂氧合酶、環氧合酶	蛋白激酶G（Protein kinase G）	MAP3K（c-Raf）

磷脂酰肌醇信號通路中的第二信使

在磷脂酰肌醇信號通路中，IP₃、DAG和Ca²⁺都是重要的第二信使。該通路起始於細胞外第一信使與其受體的結合，這些第一信使包括腎上腺素、乙酰膽鹼以及多種激素，如AGT、GnRH、GHRH、催產素（oxytocin）和TRH等。腎上腺素與α1型GTP酶偶聯受體（G蛋白偶聯受體，GPCR）結合，而乙酰膽鹼則與M1和M2型GPCR結合。^[7]

第一信使與這些受體結合後，會引起受體構象發生改變。此時，在鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs，guanine nucleotide exchange factors）的幫助下，G蛋白的α亞基釋放GDP，結合GTP，從而實現解離並被激活。^[8] 被激活的α亞基進一步激活磷脂酶C（phospholipase C），後者水解膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂），生成兩種第二信使：二酰甘油（diacylglycerol, DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（inositol-1,4,5-trisphosphate, IP₃）。^[9] IP₃可與內質網（ER）上的鈣通道/鈣泵結合，促進Ca²⁺（另一種第二信使）從內質網釋放到細胞質中。^[10][11] Ca²⁺最終與多種蛋白質結合，激活一系列酶促級聯反應通路。