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耐丝菌素
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耐丝菌素（INN:nystatin），以商品名称Mycostatin等于市场上销售，是一种抗真菌药，[1]用于治疗皮肤的念珠菌属感染，包括尿布疹、鹅口疮、食道念珠菌病和念珠菌性外阴阴道炎。[1]它也可用于预防属于高风险的人群感染念珠菌症。[1]
耐丝菌素的给药方式有口服、阴道内给药或局部外用于皮肤上。[1]
外用于皮肤时常见的副作用有灼热感、搔痒和皮疹。[1]口服后常见的副作用则有呕吐和腹泻。[1]个体在怀孕期间的阴道内给药对于胎儿属于安全，而其他制剂的安全性则尚未在使用者中进行过研究。[1]此药物的作用机制是透过破坏真菌的细胞膜来发挥疗效。[1]
耐丝菌素由两位美国女性研究人员雷切尔·富勒·布朗和伊丽莎白·李·哈森于1950年发现。[2]它是首种聚烯烃巨环内酯类抗真菌药。[3]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，[4]市面上有其通用名药物（学名药）贩售。[1]此药物系经由诺尔斯链霉菌萃取而制成。[2]它于2023年是美国处方量排名第233位的药物，累积开立的处方笺超过100万张。[5][6]
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医学用途
个体在皮肤、阴道、口腔和食道的念珠菌感染通常对耐丝菌素的治疗反应良好。但对指甲或角质层过厚的皮肤感染则治疗效果不佳。[7]
当耐丝菌素以非肠道途径（即口服、外用或阴道给药以外的途径）给药时，其活性会因血浆的存在而降低（它会与血浆中的一些成分（例如蛋白质）结合，而让药物效力降低）。[8]
口服耐丝菌素常用于对真菌感染有高风险的人群，作为预防性治疗，例如分化群4计数较低的艾滋病患者和接受化疗的人。虽然它曾被研究用于肝脏移植后的患者，但研究发现氟康唑在预防定植（真菌或细菌在人体的特定部位移入及开始繁殖）、侵入性感染和死亡方面更有效。[9]耐丝菌素对佩戴假牙的老年人所患的口腔念珠菌病有疗效。[10]
它也可用于体重极低（小于1,500克，即3磅5盎司）的婴儿，以预防侵入性真菌感染，但氟康唑是首选药物。研究发现在这些婴儿中使用耐丝菌素可降低侵入性真菌感染的发生率，并减少死亡。[11]
脂质体耐丝菌素制剂尚未商业化，但研究显示其体外活性高于两性霉素B的胶体配方，并证明对某些具有两性霉素B产生抗药性的真菌有效。[12]它为难以治疗的全身性感染（例如侵入性曲霉病），或对两性霉素B有抗药性的感染，提供很大的治疗潜力。隐球菌属对耐丝菌素也敏感。此外，脂质体耐丝菌素引起的肾毒性病例似乎比两性霉素B更少，且严重程度更低。[12]
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不良反应
服用时的苦味和使用后出现恶心是最常见的不良反应。[7]
口服悬浮剂会产生一些不良反应，包括但不限于：[13]
- 腹泻
- 腹痛
- 罕见的有心跳过速、支气管痉挛、脸部肿胀、肌肉酸痛
口服悬浮剂和外用剂型都可能引起：
- 过敏反应，在某些情况下包括史蒂芬斯－强森症候群[14]
- 皮疹、搔痒、灼热感和急性广泛性发疹性脓疱症[15]
剂量过高可能导致额外的副作用，例如：[16]
- 肾毒性
- 低血钾
- 寒颤和皮疹
作用机制
耐丝菌素是一种离子载体，[17]和两性霉素B及纳他霉素相同。它会与麦角固醇 - 真菌细胞膜的主要成分 - 结合。它在浓度足够时会在细胞膜上形成孔洞，导致钾离子外泄、酸化，因而死亡。[18]麦角固醇是真菌特有的固醇，因此该药物对动物或植物不会产生如此灾难性影响。然而耐丝菌素在人类身上许多全身性／毒性影响，可归因于其与哺乳动物固醇，即胆固醇的结合。此作用是当耐丝菌素达到高血清水平时会出现肾毒性的原因。[16]麦角固醇和胆固醇在分子上有相似处与差异，但目前尚无共识以解释为何耐丝菌素对麦角固醇具有更高的结合亲和力，耐丝菌素导致孔洞的形成方式尚未被完全了解。[16]研究人员对此，迄今的结论是耐丝菌素的孔洞由4至12个耐丝菌素分子组成，而对与其发生必要固醇交互作用的数量则尚未确定。[19]
耐丝菌素也透过脂质过氧化作用影响细胞膜电位和转运。[20]耐丝菌素结构中的共轭双键会从真菌细胞膜内的麦角固醇窃取电子密度。脂质过氧化作用改变通道内部的亲水性，而此对转运离子和极性分子有其必要。耐丝菌素造成的细胞膜转运中断会导致细胞快速死亡。此外，耐丝菌素引起的脂质过氧化作用也透过细胞膜的结构改变，显著促成钾离子外泄。[21]
生物合成
耐丝菌素A1（常被称为耐丝菌素）是经由诺尔斯链霉菌菌株所生物合成。[22]这种活性化合物的结构特征为一种聚烯烃巨环内酯，带有脱氧糖D-霉菌胺和氨基糖苷[22]耐丝菌素的基因组序列揭示聚酮化合物加载模组（nysA）、六个聚酮化合物合成模组（nysB、nysC、nysI、nysJ 和 nysK）和两个硫酯酶模组（nysK 和 nysE）的存在。[22]巨环内酯功能的生物合成遵循聚酮化合物合酶I型途径显而易见。[23]
在巨环内酯生物合成之后，化合物会经历合成后修饰，经由以下酶协助：GDP-甘露糖脱水酶（nysIII）、P450单加氧酶（nysL和nysN）、氨基转移酶（nysDII）和糖基转移酶（nysDI）。[22]生物合成途径被认为按照所示方式进行，而产生耐丝菌素。
-
载入至第5阶段 -
模组6-12 -
模组13 -18 -
完成的耐丝菌素分子
耐丝菌素的熔点为44 - 46 °C。[24]
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历史
耐丝菌素源自于细菌，如同许多其他抗真菌药和抗生素。伊丽莎白·李·哈森和雷切尔·富勒·布朗两位，于1950年在为纽约州卫生部实验室与研究司进行研究时，从诺尔斯链霉菌中分离出耐丝菌素。[25]前述微生物是哈森在一位朋友的乳牛牧场土壤中所发现，她将其命名为诺尔斯链霉菌，以纪念农场主人的妻子Jessie Nourse。[26]哈森和布朗于1954年以纽约州卫生部（New York State Health Department）的首字母"ny"为该药物命名，称为耐丝菌素。[27]两位发现者为该药物申请专利，随后将1,300万美元专利所得捐赠给一个基金会，以资助类似的研究工作。[28]
其他用途
在细胞生物学中，浓度约为3微克/毫升的耐丝菌素也可用作哺乳动物细胞上脂筏模型胞吞途径的抑制剂。
在某些情况下，一种耐丝菌素的衍生物已被用于防止霉菌在艺术品等物品上的扩散。例如它曾被应用于在1966年阿尔诺河洪水中受损的意大利佛罗伦斯的木板画上。[29]
耐丝菌素也被科学家当作一种工具，用于进行细胞的"穿孔"膜片钳电生理记录。当耐丝菌素被装入记录吸量管中时，它能测量电流而不会洗掉细胞内物质，因为它在细胞膜中形成的孔洞只对单价离子可渗透，,[30]其中以钠、钾、锂和铯等阳离子的渗透为佳。[31]
另一种可进行的电生理测量是在一个基于耐丝菌素和麦角固醇的系统里，测量融合事件持续时间。在电压保持恒定时，融合事件的特征为电流出现一个尖峰，随后随着耐丝菌素通道的关闭而回到基线电流。当耐丝菌素浓度较低时，它会短暂地形成孔洞，让囊泡融合更容易发生。该融合随后会中断孔洞的稳定性，使得耐丝菌素和麦角固醇相互分散。[32]相反地，研究人员发现这些耐丝菌素孔洞的半衰期，会随着耐丝菌素在膜系统中剂量水平的增加而增加。表示当耐丝菌素浓度较高时，脂质膜和离子载体的能量都较低。[33]
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剂型
- 口服悬浮剂用于预防或治疗口咽鹅口疮（一种口腔和咽部的浅表性念珠菌感染）。
- 锭剂则较适用于肠道念珠菌感染。
- 外用耐丝菌素乳膏剂型可用于皮肤浅表性念珠菌感染。
- 耐丝菌素脂质体制剂在1980年代至21世纪初曾被研究过。目的在解决原分子溶解度差以及游离药物相关的全身毒性所带来的问题。
- 耐丝菌素含片已被证明在治疗口腔念珠菌病方面，比耐丝菌素悬浮剂更有效。[10]
由于耐丝菌素在高血清水平下会产生毒性，美国市场上没有任何可注射的耐丝菌素制剂贩售。但过去曾研究过注射剂型的应用。[12]
商品名
- Nyamyc
- Pedi-Dri
- Pediaderm AF Complete
- Candistatin
- Cazetin（口服滴剂）
- Nyaderm
- Bio-Statin
PMS-Nystatin
- Nystan（口服锭剂、外用软膏和阴道栓剂，曾由必治妥施贵宝制药出品）
- Infestat
- Nystalocal（由Medinova AG公司出品）
- Nystamont
- Nystop（外用粉剂，Paddock Labs公司出品）
- Nystex
- Mykinac
- Nysert（阴道栓剂，宝侨公司出品）
- Nystaform（外用乳膏，以及与氯碘羟喹和氢羟肾上腺皮质素混合的软膏和乳膏。曾由拜耳公司出品，现由Typharm Ltd.公司出品）
- Nilstat（阴道锭剂、口服滴剂，Lederle公司出品）
- Kandistatin（口服滴剂）
- Korostatin（阴道锭剂，Holland Rantos公司生产）
- Mycostatin（阴道锭剂、外用散剂、混悬剂，必治妥施贵宝制药出品）
- Mycolog-II（外用软膏，与曲安西龙（去炎松）混合。Apothecon公司出品）
- Mytrex（外用软膏，与去炎松混合）
- Mykacet（外用软膏，与去炎松混合）
- Myco-Triacet II（外用软膏，与去炎松混合）
- Flagystatin II（乳膏，与甲硝唑混合）
- Timodine（乳膏，与氢羟肾上腺皮质素和聚二甲基硅氧烷混合）
- Nistatina（口服锭剂，Antibiotice Iaşi公司出品）
- Nidoflor（乳膏，与硫酸新霉素和去炎松缩酮混合）
- Stamicin（口服锭剂，Antibiotice Iaşi公司出品 ）
- Lystin
- Animax（兽用外用软膏或乳膏；与硫酸新霉素、硫链丝菌素和去炎松缩酮混合）
- Nyata（外用粉剂）[34]
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参见
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