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莫匹罗星
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莫匹罗星（INN:mupirocin），以商品名称Bactroban等于市场上销售，是一种局部外用的抗生素，可用于治疗浅表皮肤的感染，例如脓痂疹或毛囊炎。[5][6][7]它也可用于清除存在于鼻腔内的无症状耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。[6]由于担心使用时间过长有产生抗药性的可能，不建议使用超过十天。[7]它以乳膏或软膏的制剂涂抹于皮肤上进行治疗。[6]
使用后常见的副作用有用药部位搔痒和皮疹、头痛和恶心。[6]长期使用可能会导致真菌增生。[6]个体在怀孕和进行母乳哺育期间使用，对于胎儿或是婴儿似乎属于安全。[6]莫匹罗星在化学上是一种羧酸。[8]它通过阻断细菌制造蛋白质的能力（而导致细菌死亡）而发挥作用。[6]
莫匹罗星最初于1971年从萤光假单胞菌中分离出来。[9]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[10]此药物在2022年是美国排名第162位最常被开立的处方药，累计的处方笺数量超过300万张。[11][12]市面上有其通用名药物（学名药）贩售。[13]
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医疗用途
莫匹罗星用于局部治疗细菌性皮肤感染 (例如：疖子、脓痂疹或开放性伤口)，这些感染通常是由金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起。它也可用于治疗浅表性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染。[14]莫匹罗星对于大多数厌氧菌、分枝杆菌属、霉浆菌属、披衣菌、酵母菌和真菌无疗效。[15]
手术前在鼻腔内使用莫匹罗星可有效预防金黄色葡萄球菌引起的术后伤口感染，而对于接受慢性腹膜透析的患者，进行预防性的鼻腔或导管部位治疗，能有效降低导管部位感染的风险 。[16]
抗药性
莫匹罗星开始临床使用后不久，就出现对其具抗药性的金黄色葡萄球菌菌株，表示在鼻腔内使用莫匹罗星以清除此种金黄色葡萄球菌时，成功率会下降到不足30%。 [17][18]有两种不同族群的耐莫匹罗星金黄色葡萄球菌被分离出来。一种菌株具有低度抗药性 (MuL: MIC = 8–256 mg/L，需要每升8到256毫克的莫匹罗星浓度才能抑制其生长)，另一种则具有高度抗药性 (MuH: MIC > 256 mg/L) 。[17]低度抗药性菌株（MuL）可能归因于微生物野生型胺酰-tRNA合成酶 (IleS) 的突变。在大肠杆菌的胺酰-tRNA合成酶（IleS）中，单一氨基酸突变被证实会改变莫匹罗星抗药性。[19]高度抗药性菌株（MuH）则与获得单独的IleS基因MupA有关。[20]莫匹罗星对于MuH菌株并不是一种具疗效的抗生素。其他抗生素，如壬二酸、呋喃西林、达净磺胺银和拉莫普兰，已被证明对MuH菌株有效。[17]
大多数疮疱表皮杆状菌菌株（一种导致寻常痤疮皮肤病的致病菌）对莫匹罗星天然具抗药性 。[21]
大多数萤光假单胞菌菌株对莫匹罗星也具抗药性，因而其他假单胞菌属也可能具有抗药性。
莫匹罗星的作用机制与其他临床抗生素不同，因此不太可能产生交叉抗药性。[17]然而，MupA基因可能会与其他抗生素抗药性基因共同转移。这种现象已在二氯苯氧氯酚、四环霉素和甲氧苄啶的抗药性基因中观察到。[17]这也可能导致非易感生物体的过度生长。
第二种高水平抗药性合成酶于2012年被发现，并命名为MupB。它是在加拿大分离的MRSA菌株"MUP87"中发现的，并且可能位于非接合型质粒上。[22]
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作用机制
假单胞菌酸 (莫匹罗星) 能抑制细菌中的异亮胺酸-tRNA连接酶，[14]导致异亮胺酰-tRNA耗尽，并积聚相应的未充电tRNA。异亮胺酰-tRNA耗尽后会抑制蛋白质合成。未充电形式的tRNA会与核糖体的胺酰-tRNA结合位点结合，触发(p)ppGpp形成，进而抑制RNA合成。[23]蛋白质合成和RNA合成的双重抑制作用会导致抑菌。这种作用机制与异亮胺酸的类似物呋喃霉素相同。[24]
莫匹罗星分子中菌酸"头部"与异亮胺酰-腺苷酸 (Ile-AMS) 之间的结构相似性，导致其能抑制tRNA连接酶/合成酶。其独特的9-羟基壬酸"尾部"会环绕着酵素，进一步稳定复合物，使催化部分卡住。[25]莫匹罗星能够与细菌和古菌版本的酵素结合，但不能与真核生物版本的酵素结合。[26]
生物合成
莫匹罗星是多种假单胞菌酸的混合物，其中假单胞菌酸A (PA-A) 占混合物中90%以上。莫匹罗星中也存在：在C8处多一个羟基的假单胞菌酸B、[29]在C10和C11之间有一个双键（而非PA-A的环氧化物）的假单胞菌酸 C，[30]以及在莫匹罗星的9-羟基壬酸部分，C4'和C5'之间有一个双键的假单胞菌酸D。[31]
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莫匹罗星的活性成分假单胞菌酸 A (PA-A) 是一种复杂的聚酮化合物，由聚酮合酶 (PKS) 途径合成，其起始单位为乙酸，并透过一系列重复的缩合反应，逐步延长碳链。这个过程涉及多个酶的协同作用，形成PA-A的核心骨架，并非线性路径，而是透过关键的聚酮中间体逐步建构而成。[27][32]
在聚酮合酶合成核心骨架之后，假单胞菌酸A还会经历一系列后修饰反应。这些反应对于其生物活性至关重要，包括羟基化、甲基化、环化以及其他官能团的引入。这些修饰步骤通常由特定的修饰酶催化，例如细胞色素P450酶，它们能精确地在分子结构上添加或改变化学基团，使其具有独特的药理作用并增加分子复杂性。[27][28]
9-羟基壬酸是假单胞菌酸A结构中的一个重要组成部分，其生物合成独立于主要的聚酮合酶途径。这个过程通常涉及脂肪酸合成途径的变体，可能透过特定酶对脂肪酸前驱物进行羟基化或其他修饰而产生3. 9-羟基壬酸随后会透过酯键与聚酮合酶合成的核心骨架连接，完成假单胞菌酸A的最终结构组装，赋予其完整的药理活性。[33][27]
参考文献
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