Drosha是一种RNA酶III[5],在人类基因组中由5号染色体上的DROSHA基因(旧称RNASEN)编码[6][7][8],于2000年被克隆发表,最初被发现为切割rRNA前驱物(pre-rRNA)的一种RNA酶[9],现已知其主要功能为在miRNA生成的初期切割miRNA的前驱物,此蛋白可与DGCR8蛋白组成微加工复合体[10],将DNA转录产生的pri-miRNA切割成长约70nt的pre-miRNA,后者可再由Dicer切割产生成熟的miRNA[11]。Drosha、Dicer与其他参与miRNA生成的蛋白之表现量与某些癌症相关[12]。
功能
RNA酶III皆为切割双股RNA的RNA内切酶,其中Drosha在细胞核中参与miRNA前驱物切割的初始步骤[8][11]。miRNA的生成过程最初是由RNA聚合酶II转录产生可长达数kb、具5′端帽与多腺苷酸尾的初级转录本pri-miRNA(初级miRNA)[13][14],其受Drosha切割后会形成长约70nt、且3′端具2个突出碱基(overhang)的pre-miRNA(前miRNA)。pre-miRNA可与XPO5蛋白结合,由细胞核被送入细胞质中,其3′端的突出碱基可被另一种RNA酶IIIDicer所识别,后者可再将pre-miRNA切割成长22nt的双股RNA,其中的一股即是成熟的miRNA,可与RNA诱导沉默复合体(RISC)结合而进行RNA干扰,切割目标mRNA或抑制其翻译以达成基因静默的效果[15]。
Drosha切割pri-miRNA时会与两个RNA结合蛋白DGCR8共同组成称为微加工复合体的蛋白三聚体[16][17][18][19],DGCR8在模式生物黑腹果蝇与秀丽隐杆线虫中称为Pasha,即“Drosha的伙伴蛋白”(partner of Drosha)之简称[20],Drosha需在与DGCR8结合的情况下才能进行切割[21]。除必要的Drosha与DGCR8外,微加工复合体还可能包含EWSR1、异质核糖核蛋白、FUS与DEAD-BoxRNA解旋酶(p68、p72)等其他蛋白以帮助切割pri-miRNA[22][23],有些种类的pri-miRNA只有在特定辅助蛋白存在时才能被Drosha切割[24]。
Drosha大多位于细胞核中,但也有些Drosha不含核定位序列(NLS)而位于细胞质中,称为c-Drosha,可能以其他机制调控基因表达[25][26]。另外Drosha与Dicer也参与DNA修补[27]。
少数miRNA以非典型的方式生成,不需经Drosha切割,此类miRNA称为Mirtron,编码序列位于其他基因的内含子中,可随该基因的mRNA转录后进行剪接时被切割形成pre-miRNA,因此不需依赖Drosha[28];此外,还有些miRNA(simtron)前驱物的切割仰赖Drosha,但不需DGCR8、XPO5与Dicer[29]。
临床意义
Drosha等参与miRNA生成的蛋白表现量与某些癌症相关[12],例如某些种类的乳癌病患的Drosha与Dicer的表现量下降[30],癌症基因组图谱中也显示数种乳癌、大肠癌与食管癌病患细胞质中的Drosha(即c-Drosha)表现量增加[25]。
参考文献
外部链接
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