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單胺氧化酶抑制劑
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單胺氧化酶抑制劑（英語：MAOIs, Monoamine oxidase inhibitor）是一類抑制單胺氧化酶作用的藥物。該類藥品在憂鬱症的治療中已有很長的一段歷史，相比其他抗憂鬱藥，該藥對非典型憂鬱疾患[1]的治療特別地有效[2]。MAOIs也被用於帕金森氏病和一些其他疾病的治療。
由於藥物間相互作用飲食不當，該藥可能導致嚴重的不良反應甚至致死， 因此一般作為藥物治療的最後選擇，即當其他類型的抗憂鬱藥（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和三環類抗憂鬱藥）[3]治療均告無效時才考慮使用MAOIs。[4]近期對MAOIs的研究表明，許多關於該類藥品因飲食不當造成的副作用屬於誤報。該類藥品的效用已被證明，但在醫藥界仍常被誤解以至未能得到良好使用。[5] 近期的研究也對之前的結論提出了質疑，認為不當飲食導致不良反應的嚴重性值得商榷。[6]
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適應症
新型MAOIs如丙炔苯丙胺 (通常用於治療帕金森氏病) 以及另一種可逆性MAOI嗎氯貝胺是一種更為安全的選擇[7]，有時已用於一線治療之中。
MAOIs對恐慌症及特定場所畏懼症、[8]社交恐懼症、[9][10][11]非典型憂鬱疾患[12][13]及帶有焦慮情緒的憂鬱疾患和憂鬱性暴食症[14][15][16][17]以及創傷後心理壓力緊張症候群[18]和邊緣型人格障礙症的治療有效。[19]根據最近的回顧性分析，MAOIs在對雙向障礙病情控制中也顯現出有效性。[20]也有報道顯示MAOIs對強迫症、拔毛癖、畸形恐懼以及迴避型人格障礙症的治療有效，但這些報告都來自不受控制的病例情況下的分析。[7]
MAOIs也可選擇性抑制B型單胺氧化酶（由此影響多巴胺能神經元），從而用於帕金森氏病的治療，同時還是一種預防偏頭痛的方法。抑制A型單胺氧化酶和B型單胺氧化酶的MAOIs則用於治療臨床憂鬱症以及焦慮症。
MAOIs專門用於治療帶有恐慌症或癔病樣心境苦悶(hysteroid dysphoria)的疑似患者，及長期有憂鬱情緒的門診患者。[21]
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藥物機理
MAOIs透過抑制單胺氧化酶的活性來發揮作用，由此來減緩單胺類遞質的分解以加強遞質的作用。單胺氧化酶有兩種異構體，A型單胺氧化酶(MAO-A)，B型單胺氧化酶(MAO-B)。MAO-A優先脫去5-羥色胺、N-乙醯-5-甲氧基色胺、腎上腺素及去甲腎上腺素的氨基；而MAO-B則優先脫去苯基乙胺及痕量胺的氨基。兩者對多巴胺的脫氨基作用相同。
早期的MAOIs與單胺氧化酶共價結合，因此這種抑制效果是不可逆的。被MAOI以共價鍵結合的酶會永久失去活性，除非細胞合成新的酶替代它。這些酶大約每14天更新一次。一些如嗎氯貝胺的新型MAOIs是可逆的，它們能脫離被抑制的酶，並使酶正常促進底物的分解代謝。這種方式的抑制的程度取決於單胺氧化酶及MAOI的濃度。
除可逆性外，大多MAOIs還對單胺氧化酶有選擇性。一些MAOIs同等程度地抑制MAO-A和MAO-B，而另一些則能更強地抑制其中的一種。
對MAO-A的抑制主要能減緩5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的分解。選擇性抑制MAO-A則能迫使酪胺透過MAO-B代謝。[23]如果與其他類型的5-羥色胺增強劑聯用，其相互作用可能導致5-羥色胺症候群，嚴重時可能威脅生命，而與非選擇性及非可逆的舊型MAOIs聯用也可能造成此後果。特別地，舊型MAOIs還有可能與富含酪胺的食物產生相互作用。酪胺能在MAO-A或MAO-B的作用下分解，而對兩種酶的抑用可能導致酪胺難以分解而過多堆積，因此，用藥時對酪胺的攝入必須予以控制。
對MAO-B的抑制主要能減少多巴胺及苯乙胺的分解，用藥時沒有相關的飲食限制。MAO-B也能促進酪胺的代謝，而多巴胺、苯乙胺、酪胺三者之間唯一不同的在於兩個位於碳3和碳4位的酚基。在酪胺中，碳4位的羥基不與MAO-B產生位阻。[24]司來吉蘭和雷沙吉蘭兩種MAO-B抑制劑，已經過FDA認證不需要限制飲食，除非高劑量使用（這會導致選擇性失去）[25][26]
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風險性
口服MAOIs會減緩飲食胺的分解。富含酪胺的食物經消化吸收，人體可能會面臨高血壓危象。[5]藥物起效的劑量因人而異，有時劑量差別會很大，不同MAOIs的抑制效果和選擇性的差異也會影響藥物的用量。[來源請求]
酪胺導致高血壓反應的具體機理尚不清楚，有假說認為酪胺取代了囊泡中儲存的去甲腎上腺素。[27]這可能會引發突觸釋放過量去甲腎上腺素，從而導致高血壓危象。另一種理論則認為是兒茶酚胺的過量堆積導致了高血壓危象。[28]
酪氨酸是酪胺的前體，後者是前者的分解的產物。在消化道中的發酵作用下，酪氨酸能脫羥基變為酪胺。而通常酪胺會在肝臟中脫氨基變為無活性的代謝產物，但是當肝單胺氧化酶（主要是MAO-A）被抑制時，肝臟就難以清理透過它的酪胺，這時血液中的酪胺水平就會攀升。高濃度的酪胺會與酪氨酸競爭透過血腦屏障（由芳香族胺基酸協助運輸），這些物質將進入腎上腺素能神經末梢。一旦進入細胞質，酪胺就透過小泡單胺類轉運體（VMAT）被運送到突觸小泡，由此替換去甲腎上腺素。去甲腎上腺素大量地從小泡釋放到細胞間質會積累高血壓危象的可能。不經治療，高血壓危象可能引發中風或心律不整。總的來說，目前可逆的A型單胺氧化酶抑制劑還沒有這種風險。而兩種腸單胺氧化酶抑制都能導致發燒、噁心，如果在食物中攝入大量左旋多巴，還能導致精神症狀。
可能含有較高水平酪胺（包括肝代謝及發酵產物）的食物如酒精飲料和熟奶酪。[29]含有左旋多巴的如蠶豆。但這些飲食限制在選擇性B型單胺氧化酶抑制劑使用者並不必要，除非藥物劑量較高。
值得一提的是，一些肉汁、酵母膏含有特別高水平的酪胺，它們不應與在用藥期間食用。
MAOIs被首次引入時，這些風險還並不清楚，以至於在40年中有接近100人死於高血壓危象。[來源請求]大概由於該藥出現的突發的嚴重不良反應，MAOIs被認為相當危險，致使其曾一度在美國完全下架。現在認為MAOIs是一種用於中長期治療的一種可行選擇，惟須遵循精神科醫生的指導。
MAOIs使用中最顯著的風險就是與非處方藥和處方藥、違法藥品及一些保健補充劑（如色氨酸）之間潛在的相互作用。對醫務人員的相關藥品的迴避提示至關重要。因此，不少使用MAOIs治療的患者隨身攜帶一張「MAOI卡」，以使急救人員知道應避免哪些藥品。（例如腎上腺素劑量應減少75%。）[29]MAOI使用者中發生因藥物相互作用或飲食不當造成不良反應的危險特別高，因為這些患者常常是「不在乎自己的生死」的憂鬱症患者。[30]
色氨酸補充劑不應與MAOIs共用，因為這可能會導致5-羥色胺症候群，嚴重時可能致命。[31]
除非有專業監護，MAOIs不應與其他精神藥物（抗憂鬱藥、止痛藥、興奮劑等，不論合法與非法）共用。某些特定藥物聯用可能導致死亡，常見的包括與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環類抗憂鬱藥、亞甲二氧甲基苯丙胺、哌替啶[32]、反胺苯環醇以及右美沙芬的聯用。[來源請求]因MAOIs的增強作用和延長效應，在使用腎上腺素、去甲腎上腺素或多巴胺時必須將劑量降到很低。
尼古丁單獨使用被顯示出「相對較弱」的上癮性[33]而在對鼠的實驗中，與MAOI共用時，鼠的感受性顯著提升，顯示出潛在的上癮性提升。[34][35]這也許體現出戒菸的困難，因為菸草中除尼古丁外還含有天然的單胺氧化酶抑制化合物。[36][37][38]
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包括MAOIs在內的抗憂鬱藥都具有一定程度的致癮性，最為顯著的就是戒斷症候群，這種狀況在MAOIs突然撤藥時可能尤為嚴重。但是總的來說，MAOIs或其他抗憂鬱藥的致癮性並不像苯二氮平類藥物那樣顯著。在數周、數月或數年的時間內逐漸減少劑量，可以減輕或避免戒斷症候群。[39]
MAOIs及其他抗憂鬱藥並不會改變造成憂鬱疾患的生理基礎，因此撤藥後是可能恢復到治療前的狀態的。[40]
撤藥反應很大程度上使患者在MAOI和SSRI之間的換藥變得麻煩，因為在使用另一者之前，必須確保上一種藥品在體內衰減到可忽略的水平。如果患者對其一者逐漸減少劑量，那麼患者就將面臨持續數周的無藥物治療的間隔，並忍受期間憂鬱的痛苦。如果不顧兩種藥物的相互作用鋌而走險進行換藥，效果可能會不錯，但這對患者來說一般並不易辦到。[來源請求]
MAOIs因其許多的藥物相互作用而有著不好的名聲，以下幾類物質會與之發生相互作用：
- 由單胺氧化酶促進分解的物質，它們的含量可能會激增數倍。
- 能提升5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺作用的物質，因為任何過多的這些神經遞質都可造成嚴重後果，如5-羥色胺症候群、高血壓危象及精神病。
此類物質有：
- 苯乙胺類： 4-溴-2,5二甲氧基苯乙胺, 麥司卡林, 苯乙胺 (PEA)等。
- 色胺類：二甲基色胺、4-羥二甲基色胺/裸蓋菇素等。
- 麥角醯胺類：麥角靈 /麥角醯胺等。
- 5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑：
- 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）：西酞普蘭、達泊西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林。
- 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）：去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、文拉法辛。
- 多巴胺再攝取抑制劑（NDRIs）：安咪奈丁、丁氨苯丙酮、哌醋甲酯、氨苯甲異喹。
- 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRIs）：阿托西汀、馬吲哚、瑞波西汀。
- 三環類抗憂鬱藥（TCAs）：阿米替林、布替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、度硫平、多慮平、丙咪嗪、洛非帕明、去甲替林、普羅替林、三甲丙咪嗪。
- 四環類抗憂鬱藥（TeCAs）：阿莫沙平、馬普替林。
- 苯基哌啶衍生物阿片類：哌替啶、曲馬朵、美沙酮、芬太尼、右旋丙氧芬、普洛帕吩。
- 其他：溴苯那敏、氯苯吡胺、古柯鹼、環苯扎林、右美沙芬（DXM）、克他命、亞甲基二氧吡咯戊酮（MDPV）、奈法唑酮、苯環己哌啶（PCP）、非尼拉敏、西布曲明、曲唑酮。
- 5-羥色胺、去甲腎上腺素和/或多巴胺釋放劑：甲米雷司（4-MAR）、安非他明、苄甲苯丙胺、去甲偽麻黃鹼、卡西酮、二乙基卡西酮、麻黃鹼、左旋甲基苯丙胺、二甲磺酸賴右苯丙胺、亞甲二氧甲基苯丙胺、甲基苯丙胺、匹莫林、苯二甲嗎啉、苯乙胺（PEA）、苯丁胺、六氫脫氧麻黃鹼、假麻黃鹼、苯腎上腺素、酪胺。
- 5-羥色胺、去甲腎上腺素和/或多巴胺前體補充劑：5-羥色氨酸、L-多巴、苯丙氨酸、色氨酸, 酪氨酸。
- 在外科手術和牙科中使用的含有腎上腺素的麻醉劑。
- 其他一些特定的補充劑：貫葉連翹（聖約翰草）、肌醇、紅景天、腺苷蛋氨酸（SAMe）、茶氨酸。
- 其他的單胺氧化酶抑制劑。
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歷史
MAOIs起步於一次偶然的發現，即異煙醯異丙肼（抗結核藥）是一種微弱的單胺氧化酶抑制劑。在1952年，研究者發現使用異煙醯異丙肼進行治療的結核病患者變得「異常地愉快」，隨後在1950年代上葉，MAOIs作為抗憂鬱藥被廣泛使用。其後，兩種MAO同功酶的發現使具有更多良性副作用的選擇性MAOIs得以發展。
1957到1970年是舊型MAOIs的全盛期。[23]然而，因為它們與擬交感神經藥物的嚴重相互作用，以及與含酪胺食物合用的危險性，最初的非選擇性MAOIs開始沒落，舊型MAOIs開出的處方大幅減少。當研究者發現有兩種不同的單胺氧化酶（MAO-A和MAO-B）時，他們研發了針對MAO-B的選擇性單胺氧化酶抑制劑（如用於帕金森氏病的丙炔苯丙胺），來減少副作用和嚴重的相互作用。之後，研究人員還更進一步地研發出了不僅具選擇性，還具可逆性的MAO-A抑制劑（嗎氯貝胺和托洛沙酮），再度減輕了飲食限制及藥物相互作用。[42]
最初發現的MAOIs是不可逆的，它們在更加安全的抗憂鬱藥發現後逐漸變得不被重用。這些新型的抗憂鬱藥的不良反應更少，特別地，相較於不可逆的MAOI，這些藥物沒有與含酪胺的食物合用的危險（可能導致高血壓）。但可逆性的MAOIs並沒有與酪胺合用的危險。[43]嗎氯貝胺是第一種被廣泛臨床試驗的可逆性MAO-A抑制劑。它的可逆性使其具有許多優於舊型MAOIs的特徵。[44]
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單胺氧化酶抑制劑列表
- 非選擇性MAO-A/MAO-B抑制劑
- 選擇性MAO-A抑制劑
- 選擇性MAO-B抑制劑
- 雷沙吉蘭
- 丙炔苯丙胺 (Deprenyl, Eldepryl, Emsam)
- 非選擇性MAO-A/MAO-B抑制劑
- 選擇性MAO-A抑制劑
- 苯噠嗎啉 (Cantor)
在流行文化中
- 在美劇《靈書妙探》（Castle）第二季第20集中Bobby Mann在服用MAOI進行治療。謀殺他的人利用此藥的藥物相互作用殺死了他，並由此讓他的死因看起來像是一次心臟病發作。
- 在美國電視劇《法律與秩序》（Law & Order）第十五季第6集中，一名外科醫生開的止痛藥與MAOI產生相互作用，導致患者死亡。
- 《法律與秩序》中的劇情與一個真實的事件很相似。記者Sidney Zion在1984年10月4日於曼哈頓的一個急診科詢問了她女兒Libby Zion的死因，而死因卻被歸為「不明感染」[46][47][48]。她的父親說服政府部門啟動一項刑事調查，由此發現包括德美羅的一些藥品對他的女兒使用了，並與苯乙肼產生了相互作用。這位父親對一個批准使用束縛和麻醉藥來應對Zion的焦躁的醫生尋求謀殺指控[49]。這種情況推進了畢業後醫學繼續教育方面的許多改革，並限制了工作者的工作時長[50]。藥物濫用最終被認為是導致她死亡的主要因素[51]。
參考文獻
參見
外部連結
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