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阿替利珠單抗
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阿替利珠單抗（Atezolizumab，商品名Tecentriq，中文商品名泰聖奇）是一種用於治療尿路上皮癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳腺癌、小細胞肺癌和肝細胞癌的IgG1同種型完全人源化抗PD-L1單株抗體。[2][4]該藥由基因泰克研發，是FDA批准的首個PD-L1抑制劑。 [5]
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臨床應用
在歐盟，阿替利珠單抗被批准用於鉑類藥物化療失敗或不適宜化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療。該藥同時被批准與貝伐珠單抗 、紫杉醇和卡鉑聯合給藥用於晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療，對於EGFR突變或ALK陽性的非小細胞肺癌患者，只有在接受其他靶向抗癌藥治療失敗後，才建議使用該方案。該藥也可單一給藥用於化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。[3]
在美國，FDA於2016年5月將阿替利珠單抗用於晚期或轉移性尿路上皮癌一線治療的申請納入快速審批通道。[5][6]由於該藥在之後的驗證性試驗中未能達到其總體生存率的預期終點[7]，FDA於2018年改變該項申請的適用範圍，用於無法接受鉑類藥物化療且體內PD-L1水平高的患者。[8]2016年10月，FDA批准阿替利珠單抗用於鉑類化療失敗的轉移性非小細胞肺癌的治療。 [9]2019年3月，FDA批准該藥用於治療三陰性乳腺癌。 [10]
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不良反應
阿替利珠單抗單獨使用時，最常見的副作用包括疲倦、食慾下降、噁心、嘔吐、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、皮疹、發燒、尿路感染以及關節和肌肉疼痛等。與其他抗癌藥物聯合使用時，還會產生周圍神經病變、貧血、中性粒細胞減少症、血小板減少等不良反應。 [3]尿路感染是最常見的嚴重不良反應。 [12]
藥理學
PD-L1在某些腫瘤細胞表面上高表達，可以避免免疫細胞（特別是細胞毒性T細胞）的識別以及攻擊。阿替利珠單抗可阻斷PD-L1與PD-1和CD80受體（B7-1Rs）的相互作用，繼而消除這種抑制作用，從而引發T細胞抗腫瘤反應。[13]
對於某些癌症（尤其是膀胱癌），該藥的療效與PD-L1表達正相關，但是大多數表達PD-L1癌細胞對該藥不敏感，而另一些（約15％）沒有PD-L1表達的癌細胞卻有療效。這提示該藥可能還存在未闡明的其他藥理作用。 [13]
臨床試驗
2015年，羅氏宣布阿替利珠單抗開始進行臨床試驗，其適應症為實體瘤免疫療法。[4]
2016年4月，羅氏宣布FDA將該藥用於治療肺癌的申請納入快速審批通道。 [14]
2016年5月，該藥被FDA批准用於鉑類化療失敗的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。 [15][5]2017年5月，該藥用於膀胱癌二線治療的III期臨床試驗失敗。 [16] 2016年5月，該藥參與了一項單臂臨床試驗以驗證該藥的安全性和有效性，該試驗有310名患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者參加。[5][15][17]試驗測量了受試者的客觀緩解率，還研究了在不同的PD-L1蛋白表達下該藥對腫瘤浸潤免疫細胞的作用差異。研究表明，受試者的客觀緩解率為14.8％，且緩解時間在2.1個月至13.8個月。 PD-L1表達為陽性的參與者中，有26％的參與者症狀得到緩解；相比之下，PD-L1表達為陰性的參與者緩解率為9.5％。 該試驗在美國，加拿大，西班牙，法國，英國，德國，義大利和荷蘭進行。 2016年10月，該藥被FDA批准用於鉑類化療失敗的轉移性非小細胞肺癌的治療。該批准基於兩項國際性的隨機雙盲臨床試驗（OAK和POPLAR）。結果表明該試驗在1137名患者中顯示出一致的療效和安全性結果。兩項結果還表明，使用阿替利珠單抗治療的參與者相比使用多西他賽的參與者，其總生存期在兩項實驗中分別提高了4.2個月和2.9個月。
2017年9月該藥在歐盟批准上市。 [3]
2018年5月，FDA將該藥與貝伐珠單抗聯合用於某些肺癌的一線治療的申請納入優先審查。 [18]
2018年8月，FDA更新了該藥的處方信息，要求局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者使用該藥前應檢查的腫瘤組織中的PD-L1水平。 [19]
2018年9月第19屆世界肺癌大會（WCLC）上，羅氏發表該藥的研究結果，宣布該藥可以延長轉移性晚期小細胞肺癌患者的生存期。[需要可靠醫學來源] [需要醫學引用] 2018年10月，該藥與白蛋白結合型紫杉醇聯合治療晚期三陰性乳腺癌的臨床試驗結束。 [20]
2018年12月，FDA批准該藥聯合貝伐單抗，紫杉醇和卡鉑用於無EGFR或ALK基因組突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的治療。該批准基於IMpower150試驗（NCT02366143），這是一項隨機三臂（1：1：1）臨床試驗，共有1202名參與者。 2019年3月，FDA批准該藥與白蛋白結合型紫杉醇用於表達PD-L1 1%以上的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的治療。[21] FDA還批准了VENTANA PD-L1（SP142）分析法作為分析TNBC患者PD-L1表達量的輔助診斷設備。兩項批准基於IMpassion130（NCT02425891）臨床試驗，該試驗是一項國際多中心的隨機雙盲臨床試驗。試驗包括902名患有不可切除的局部晚期或轉移性TNBC患者，他們先前未接受過化療。 參與者被隨機分配（1：1）以接受阿替利珠單抗（840 mg）或安慰劑治療，每段療程的第1天和第15天給予兩組患者白蛋白結合型紫杉醇治療。[10]
2019年3月，FDA批准該藥與卡鉑和依託泊苷聯合用於轉移性晚期小細胞肺癌的一線治療。該批准基於IMpower133（NCT02763579）試驗，這是一項多中心隨機雙盲臨床試驗。 [22]
2019年12月，FDA批准該藥與白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑聯合用於轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，該批准基於IMpower130（NCT02367781）試驗。該試驗是一項多中心隨機（2：1）臨床試驗，針對IV期非鱗狀非小細胞肺癌的參與者。該試驗將724名參與者隨機分為阿替利珠單抗、白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑聯合治療組，阿替利珠單抗單藥治療組以及白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑聯合治療組共三組，同時三組均以培美曲塞作為兜底治療。
2020年2月NMPA基於IMpower133試驗結果批准該藥用於廣泛期小細胞肺癌治療。
2020年5月，FDA根據IMbrave150（NCT03434379）試驗結果批准該藥聯合貝伐珠單抗用於無法切除的原發性晚期肝癌患者。 [23]
2020年7月，FDA根據IMspire150（NCT02908672）試驗結果批准該藥與cobimetinib和維莫非尼聯合用於BRAF V600突變陽性且無法切除或發生轉移的黑色素瘤的治療。 [24]
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藥品經濟學
在美國，阿替利珠單抗的治療費用平均每月13,200美元，具體價格取決於給藥方案。[25]儘管有數據顯示，與接受單獨化療的人相比，聯合使用阿替利珠單抗的患者其兩年生存率提高30％， [26]但加拿大與英國藥品監管部門拒絕為小細胞肺癌患者使用阿替利珠單抗提供資助，理由是藥品價格昂貴，「成本太高」。 [27][28]2020年5月27日，羅氏為該藥重新定價，英國隨即撤銷了先前的決定並批准該藥用於廣泛期小細胞肺癌。[29][30]
研究
參考文獻
外部連結
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