JAK激酶

JAK激酶（英語：Janus kinase，縮寫JAK）是一個細胞內非受體酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產生的信號，並通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。它們最初被命名為"just another kinase"1和2（因為這只是基於PCR的篩選發現的大量激酶中的兩個^[1]）但最後發表為「Janus kinase」。「Janus」這個名字起自羅馬神話中代表開始與結束的兩面神雅努斯，因為JAK激酶具有兩個幾乎一樣的轉移磷酸基團的結構域。其中一個結構域表現出激酶活性，而另一個結構域調控第一個激酶的活性。

在細胞凋亡中涉及的信號轉導概覽

JAK激酶家族

JAK激酶家族共有四個成員，分別是：

• JAK激酶1（JAK1）
• JAK激酶2（JAK2）
• JAK激酶3（JAK3）
• 酪氨酸激酶2（TYK2）

不表達JAK1的轉基因小鼠對一些細胞因子比如干擾素伽瑪在反應上有缺陷^[2]。JAK1與JAK2涉及到II型干擾素（干擾素伽瑪）信號傳導，而JAK1和TYK2涉及I型干擾素的信號傳導，不表達TYK2的小鼠會有自然殺手細胞的功能缺陷^[3]。

JAK激酶的一般功能

JAK-STAT系統包括以下三個主要組成部分：①跨膜的細胞因子受體（綠色）②結合在受體上的JAK激酶（黃色）③將信號帶入細胞核的信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT蛋白，藍色）。紅點為發生磷酸化。當細胞因子結合在受體上時，JAK會將受體磷酸化。受體被磷酸化這一信號將會招募STAT蛋白，JAK激酶也磷酸化STAT蛋白，兩個被磷酸化的STAT蛋白相互結合到一起，形成一個二聚體。此二聚體移到核內並結合到DNA上，導致基因轉錄。將磷酸基團轉移到蛋白質上的酶被稱為蛋白激酶。

I型和II型細胞因子受體家族的許多成員並沒有激酶催化活性，它們需要仰賴JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化並激活信號通路中的下游蛋白。該受體存在成對的肽鏈（如右圖）因此呈現兩個胞內信號轉導結構域。JAK激酶結合到每個胞內結構域上富含脯氨酸且鄰近細胞膜的box1/box2區域。當細胞因子受體與其各自的細胞因子配體結合後，通過構象變化使兩個JAK激酶互相靠近，使其相互之間能夠磷酸化對方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也發生構象改變，使之能夠進一步磷酸化並激活稱為STATs（Signal Transducer and Activator of Transcription信號轉導及轉錄激活蛋白）的轉錄因子來實現細胞內的信號轉導^[4]。被激活的STATs離開受體並組成二聚體後，再轉移到細胞核內對特定的基因進行轉錄調節。

使用JAK/STAT信號通路傳遞信號的配體分子有集落刺激因子、催乳素、生長激素以及許多細胞因子。

臨床意義

JAK激酶抑制劑（英語：JAK inhibitor）正在研發中，將用於銀屑病、類風濕性關節炎、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症（英語：thrombocythemia）、骨髓纖維化（英語：myeloid metaplasia）等疾病的治療。^[5]

JAK激酶的結構

JAK激酶的結構域分布，JH = JAK同源結構域

JAK激酶的大小在120到140kD之間，包含七個已鑑定的同源區域，分別被稱為JAK同源結構域1到7（JH1-7）。對於JAK的酶活來說，JH1結構域是重要區域，其包含了酪氨酸激酶的幾種重要典型特徵：如一些JAK發揮活性所必須的幾個酪氨酸殘基（如JAK1中的Y1038/Y1039、JAK2中的Y1007/Y1008、JAK3中的Y980/Y981、Tyk2中的Y1054/Y1055）。這兩個酪氨酸殘基被磷酸化後會導致JAK蛋白構象發生改變，使其更容易結合到底物之上。JH2是一個「假激酶結構域」，該結構域在結構上與酪氨酸激酶很相似且足夠發揮正常激酶的活性，但實際上並沒有酶活。可能涉及到調控JH1結構域的活性，比較像JH1在染色質上拷貝形成重複之後再發生突變形成的。JH3～JH4結構域與Src-同源-2結構域（SH2結構域）有著同源性。Jak類的氨基（NH₂）端（JH4-JH7）被稱為FERM結構域（FERM是帶4.1蛋白、細胞絨毛蛋白、根蛋白及膜突蛋白的首字母縮寫）；該結構域同時存在於黏著斑激酶（FAK）家族之中，且涉及JAK與細胞因子受體和/或其它激酶的結合^[4]。