JAK-STAT信號通路

JAK-STAT信號傳送途徑（英語：JAK-STAT signaling pathway）使得細胞外的化學信號跨越細胞膜並將信息傳送到細胞核內DNA上的基因啟動子上，最終引起細胞中DNA轉錄與活性水平發生改變。JAK-STAT系統是除了第二信使系統外最重要的信號途徑。

JAK-STAT系統由三個主要部分組成：（1）受體、（2）JAK激酶與（3）信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）^[1]。

白血球中表達了許多JAK-STAT通路，並因此參與免疫系統的調控。

來自干擾素、白血球介素、生長因子或其它化學信使的信號可以激活此受體；這激活了JAK的激酶功能，導致對其自身的磷酸化（磷酸基團作為蛋白質上的開關）；接下來STAT蛋白結合到被磷酸化的受體上，在此STAT被JAK磷酸化；被磷酸化的STAT蛋白結合到另一個被磷酸化的STAT蛋白上（二聚化）並易位到細胞核中；在細胞核中，它結合到DNA上並啟動轉錄那些響應STAT的基因。

哺乳動物中有七種STAT基因，每種都結合到各不相同的DNA序列上。STAT結合到稱為啟動子的DNA序列上，啟動子會控制其它DNA序列表達。這會影響諸如細胞生長、分化及死亡等的基本細胞功能^[1]。

JAK-STAT途徑是進化保守的，從黏菌和蠕蟲到哺乳動物（但真菌或植物則不是）。若JAK-STAT的功能被打亂或失調（通常是遺傳或獲得性的基因缺陷）會導致免疫缺陷症候群及癌症^[1]。

JAK激酶和信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）的結構

一共有四種JAK激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK激酶包含有一個FERM結構域（FERM domain）（大約長400個胺基酸）、一個SH2-related domain（大約長100個胺基酸）、一個激酶結構域（kinase domain）（大約長250個胺基酸）以及一個假激酶結構域（pseudokinase domain）（大約長300個胺基酸）。因為JAK激酶使用激酶結構域（kinase domain）對蛋白進行磷酸化，所以激酶結構域對於JAK激酶的活性至關重要。

一共有七種信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。每種STAT蛋白擁有不同的結構域，分別對應不同的功能，最保守的結構域是SH2 domain，由2個α螺旋和一個β摺疊構成，大約在575-680號胺基酸上形成。轉錄激活蛋白還擁有轉錄激活結構域（transcriptional activation domain，TAD），這些結構域的保守程度較低，位於C端。除此之外，STAT蛋白還含有酪氨酸活化域（tyrosine activation domain）、連接域（linker domain）、捲曲螺旋域（coiled coil domain）、DNA結合域（DNA-binding domain）以及N端。

機制

JAK-STAT途徑的關鍵步驟。JAK-STAT信號通路包括三個主要成分：（1）一個穿過細胞膜的受體（綠色矩形）；（2）結合在受體上的JAK激酶（黃色橢圓）；（3）信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）（藍色），負責將信號轉導進入細胞核和DNA上。一旦配體（細胞因子）（紅色箭頭）與受體結合，受體就會被JAK激酶磷酸化（紅色圓圈表示磷酸基團），進而招募兩個STAT蛋白與磷酸基團結合，使得STAT蛋白被JAK激酶磷酸化，被磷酸化後的兩個STAT蛋白結合形成二聚體，STAT二聚體會進入細胞核，與DNA結合促使靶向基因的轉錄。

具有酪氨酸激酶活性的JAK類結合在一些細胞表面的細胞因子受體上；配體結合到受體引發激活了JAK類；隨著激酶活性增加，JAK可以磷酸化受體上的一些酪氨酸殘基並產生出可以與含結合磷酸酪氨酸SH2結構域的蛋白相互作用的位點；含有SH2結構域（具有結合這些磷酸酪氨酸殘基的能力）的STAT類被招募到受體，並被JAK類酪氨酸磷酸化；接著這些磷酸酪氨酸當作其它STAT類SH2結構域的結合位點，介導它們二聚化；各類STAT可形成異或同二聚體；被激活的STAT二聚體聚集到細胞核中並激活其靶點基因轉錄^[2]；受體酪氨酸激酶類可能直接使STAT類的酪氨酸磷酸化，例如表皮生長因子受體；STAT類也可受到例如c-src等非受體酪氨酸激酶的磷酸化。

此途徑在多個水平上受到負調控。蛋白酪氨酸磷酸酶類會移除細胞因子受體和活化的STAT類上的磷酸基團^[2]。新近鑑定出的細胞因子信號抑制物（SOCS）通過結合併抑制JAK類亦或與STAT類競爭細胞因子受體上的磷酸酪氨酸位點，從而抑制STAT的磷酸化^[3]。STAT類亦受到活化STAT蛋白抑制劑（PIAS）的負性調控，其在核內通過多種機製發揮作用^[4]。例如，PIAS1與PIAS3分別抑制由STAT1與STAT3引起的轉錄激活，機制是通過結合併阻止它們進入其識別的DNA序列。

在細胞因子受體信號傳導中的作用

由於許多JAK激酶與細胞因子受體相關聯，JAK-STAT信號通路在細胞因子受體信號傳導中起到很重要的作用。因為細胞因子是免疫細胞分泌的可以調節近鄰細胞活性的物質，所以JAK-STAT信號通路經常被發現在免疫系統中。例如，在IL-2介導的JAK3的激活對淋巴細胞的發育和功能至關重要。另外還有研究表明JAK1對於介導細胞因子IFNγ、IL-2、IL-4以及IL-10都是必不可少的。

在細胞因子受體信號傳導中的JAK-STAT信號通路中被激活的STAT蛋白可以與DNA結合促使與免疫細胞分裂、存活、激活以及募集相關的基因進行轉錄。例如，STAT1可以促使組織細胞分裂和促進炎症反應的基因進行轉錄。除此之外，STAT4可以激活自然殺傷細胞（NK細胞）以及STAT5可以促進白血球的形成。在細胞因子如IL-4的介導下，STAT6被激活，而後可以促進B細胞的增殖、免疫細胞的存活以及IgE抗體的產生。

在發育中的作用

JAK-STAT信號通路在動物發育中起到重要作用，可以促進血細胞分裂、分化。在某些存在JAK基因缺陷的蠅類體內會發生過量的血細胞分裂，可能會導致白血病（leukaemia）。JAK-STAT信號通路也被發現與人類和小鼠體內白血球過度分裂相關。

這一信號通路也在果蠅的眼發育中起到重要作用。當編碼JAK激酶的基因發生突變時，果蠅眼中的一些細胞會變得不可分裂，而感光細胞也不能正常發育。

JAK激酶和STAT蛋白的完全缺失會導致果蠅胚胎死亡，而編碼JAK激酶和STAT蛋白的基因發生突變會導致果蠅體態畸形，尤其表現為體節形成缺陷。目前解釋這一現象的理論是STAT蛋白可能直接與DNA結合併促進調控體節形成的基因轉錄，所以JAK激酶和STAT蛋白突變體會出現體節缺失。目前已經在一個相關基因（even-skipped，eve）上發現STAT結合位點，有力地支持了這一理論。在所有能被JAK激酶或STAT蛋白突變影響的體節帶中，第五體節帶受到的影響最大，這背後具體的分子機制我們尚不得知。

另見

• JAK抑制藥，一類抑制JAK的藥物