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NUDT15

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NUDT15
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Nudix 水解酶 15是一種在人類中由 NUDT15 基因編碼的蛋白質[5]

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功能

此基因編碼的是一種屬於Nudix 水解酶英語Nudix hydrolase超家族的。該超家族的成員能催化核苷酸的水解,包括像 8-oxo-dGTP 這樣的受質,這些受質是氧化損傷的產物,它們在DNA複製期間會誘導鹼基錯配且顛換突變。編碼的酶是硫嘌呤活化和毒性的負調節器。此基因突變會使硫嘌呤代謝不良,並與硫嘌呤產生的早期白血球減少症有關。已識別出此基因的多個假基因

NUDT15 種系變異(例如,一種錯義 SNP:rs116855232,誘導 R139C)已經與硫嘌呤(例如,mercaptopurine、6-巰嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA,azathioprine)在臨床上治療急性淋巴性白血病[6][7]及發炎性腸道疾病時,宜減量或停用以避免硫嘌呤造成的白血球低下[8][9]。這些變異具有種族特異性(例如,rs116855232 的變異等位基因在東亞人和西班牙裔人中較高,但在高加索人和非洲人較低)。此基因上的罕見功能變異,甚至是單一點位變異,也已識別出與硫嘌呤造成的骨髓抑制有關[10] ,並建議在決定硫嘌呤的初始劑量時,應進行全基因篩檢。

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臨床重要性

硫嘌呤類藥物常用於治療自體免疫疾病、防止器官移植排斥和血液病的藥物。然而,其活性代謝物會經由硫嘌呤甲基轉移酶 (Thiopurine methyltransferase,TPMT) 及 Nudix 水解酶 15(此水解酶由 NUDT15 基因編碼)兩種酵素,進行代謝及不活化作用。根據研究,TPMT 基因表現為弱代謝型者,發生於歐美及非裔族群之機率較高(約 0.3%),於東亞裔族群之發生機率較為罕見;NUDT15基因表現為弱代謝型者,發生於東亞裔族群之機率約為 2%(具風險之基因變異頻率約為9.8%),於歐美族群中較為罕見(<1%)[11]

根據印度以研究,以硫唑嘌呤治療發炎性腸道疾病時,帶有 NDUT15 弱代謝型者發生白血球低下的發生率為 53.8%(7/13),帶有 TPMT 弱代謝型者發生白血球低下的發生率為 20.0%(1/5),而未帶這兩類弱代謝型者發生白血球低下的發生率為 24.5%(25/102)。NUDT15 而非 TPMT 基因變異與白血球低下的發生率有關。但雖有弱代謝型基因者,仍有 40% 以上沒有副作用,到沒帶弱代謝型基因者,也有 20% 的機會可能有副作用。總結,有此弱代謝型基因者未必發生副作用,沒此弱代謝型基因者也可能發生副作用,臨床使用上,仍需特別小心與注意[12]

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參考文獻

延伸閱讀

外部連節

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