Onkogen

Onkogen je gen koji ima potencijal izazivanja kancera, koje proučava onkologija, po čemu je imenovan.^[1] U tumorskim ćelijama, ovaj gen često mutira, ili eksprimira na visokoj razini.^[2]

Ilustracija transformiranja normalne ćelije u ćeliju raka, kada se aktivira onkogen

Većina normalnih ćelija prolazi će oblik brze programirane ćelijske smri (apoptoza) kada se kritične funkcije promijene i ne funkcioniraju. Aktivirani onkogeni mogu uzrokovati preživljavanje i razmnožavanje ćelija određenih za apoptozu.^[3] Većina onkogena počeli su kao proto-onkogeni: normalni geni uključeni u rast i proliferaciju ćelija ili inhibiciju apoptoza. Ako se mutacijom normalni geni koji podstiču ćelijski rast reguliraju prema gore (mutacija povećanja funkcije), predisponirati će ćeliju na rak; stoga se nazivaju "onkogeni". Obično će više onkogena, zajedno s mutiranim genima za apoptozu ili supresorski gen tumora, djelovati zajedno uzrokujući rak. Od 1970 -ih na desetine onkogena identificirano je u ljudskom karcinomu. Mnogi lijekovi protiv raka ciljaju proteine kodirane onkogenima.^[2][4][5][6]

U 1976., doktori Dominique Stéhelin, J. Michael Bishop i Harold E. Varmus sa Kalifornijskog univerziteta, San Francisco pokazali su da su onkogeni aktivirani proto-onkogeni, kao što se nalaze u mnogim organizmima, uključujući ljude. Bishop i Varmus nagrađeni su Nobelovom nagradom za fiziologiju ili medicinu 1989. godine za otkrića ćelijskog porijekla retrovirusnih onkogena.^[7]

Proto-onkogen

Proto-onkogen je normalan gen koji bi mogao postati onkogen, zbog mutacija ili povećane ekspresije. Protoonkogenski kodovi za proteine koji pomažu u regulaciji rastu i diferencijaciji ćelija. Protoonkogeni su često uključeni u transdukciju signala i izvršavanje mitogenih signala, obično putem njihovih proteinskih proizvoda. Nakon sticanja aktivirajuće mutacije, protoonkogen postaje agens za izazivanje tumora, onkogen.^[8] Primjeri protoonkogena uključuju RAS, WNT, MYC, ERK i TRK. Gen MYC je uključen u Burkittov limfom, koji počinje kada hromosomska translokacija pomjeri pojačivač sekvence u blizini gena MYC. Kodovi gena MYC suza široko korištene transkripcijske faktore. Kada je pojačivač regulatora pogrešno postavljen, ti transkripcijski faktori proizvode se mnogo većom brzinom. Drugi primjer onkogena je gen Bcr-Abl, koji se nalazi na Filadelfija hromosomu, komadu genetičkog materijala koji je uočen u Hroničnoj mijelogenoj leukemiji, uzrokovan translokacijom komada iz hromosoma 9 i 22.

Primjeri proto-onkogena uključuju RAS, WNT, MYC, ERK i TRK. Gen MYC je uključen u Burkittov limfom, koji počinje kada hromosomska translokacija pomjeri pojačivač sekvence unutar blizine gena MYC. Kodovi gena MYC za široko korištene transkripcijske faktore. Kada je pojačivač pojačivača pogrešno postavljen, ti se transkripcijski faktori proizvode mnogo većom brzinom. Drugi primjer onkogena je gen Bcr-Abl koji se nalazi na Filadelfija hromosomu, komad genetskog materijala viđen u kroničnoj mijelogenoj leukemiji uzrokovan translokacijom komada iz kromosoma 9 i 22. Bcr-Abl kodira tirozin-kinazu, koja je konstitutivno aktivna, što dovodi do nekontrolirane proliferacije ćelija.

Aktivacija

Put od proto-onkogens do onkogena

Proto-onkogen može postati onkogen relativno malom modifikacijom njegove izvorne funkcije. Postoje tri osnovna metoda aktivacije:

1. Mutacija unutar proto-onkogena ili unutar regulatorne regije (na primjer promotorska regija), može uzrokovati promjenu strukture proteina, uzrokujući
   • Povećanje aktivnosti proteina (enzima)
   • Gubitak regulacija
2. Povećanje količine određenog proteina (koncentracije proteina) uzrokovano
   • Povećanje ekspresije proteina (pogrešnom regulacijom)
   • Povećanje stabilnosti proteina (iRNK), produžavajući njegovo postojanje, a time i aktivnost u ćeliji
   • Duplikacija gena (jedan tip hromosomske anomalije), što dovodi do povećane količine proteina u ćeliji
3. Hromosomska translokacija (drugi tip hromosomske anomalije)
   • Mogu se pojaviti dva različita tipa hromosomskih translokacija:
   1. Translokacije koji premeštaju proto-onkogen na novo hromosomsko mjesto, što dovodi do veće ekspresije
   2. Translokacije koje dovode do fuzije između proto-onkogena i drugog gena (ovo stvara fuzijski protein s povećanom kancerogenom/onkogenom aktivnošću)
      • Ekspresija konstitutivno aktivnog hibridnog proteina. Ovaj tip mutacije u matičnoj ćeliji koja se dijeli u koštanoj srži dovodi do leukemija kod odrasle osobe
      • Filadelfija hromosom je primjer ovog tipa translokacije. Ovaj hromosom otkrili su 1960. godine Peter Nowell i David Hungerford, a radi se o fuziji dijelova DNK iz hromosoma 22 i 9. Odlomljeni kraj hromosoma 22 sadrži gen "BCR", koji se spaja sa fragmentom hromozoma 9 koji sadrži gen "ABL1"). Kada se ova dva fragmenta spoje, geni se također spajaju, stvarajući novi gen: "BCR-ABL". Ovaj spojeni gen kodira protein koji pokazuje visoku aktivnost proteina tirozin-kinaza (ovo je posljedica aktivnosti "ABL1" polovine proteina). Neregulirana ekspresija ovog proteina aktivira druge proteine koji su uključeni u ćelijski ciklus i diobu ćelija, što može uzrokovati da ćelija raste i da se nekontrolirano dijeli (postaje kancerogena). Kao posljedica toga, Filadelfija hromosom povezan je s hroničnom mijelogenom leukemijom (kao što je ranije spomenuto), kao i s drugim oblicima leukemije.^[9]

Ekspresija onkogena može se regulirati pomoću mikroRNK (miRNA), malih RNK, dužine 21-25 nukleotida koji podregulacijom kontrolišu ekspresiju gena.^[10] Mutacije u takvim mikroRNK (poznatim kao onkomiri) mogu dovesti do aktivacije onkogena.^[11] Antisens iRNK mogu se teoreijki koristiti za blokiranje učinaka onkogena.

Klasifikacija

Postoji nekoliko sistema za klasifikaciju onkogena,^[12] ali još uvijek ne postoji široko prihvaćen standard. Ponekad su grupirani i prostorno (krećući se izvan ćelije prema unutra) i hronološki (paralelno s "normalnim" procesom transdukcije signala). Postoji nekoliko kategorija koje se uobičajeno koriste:

Kategorija	Primjer	Kanceri	Funkcija gena
Faktori rasta ili mitogenI	c-Sis	GlioblastomI, fibrosarkomi, osteosarkomi, rakovi dojke i melanomi[13]	Induciraju proliferaciju ćelija
Receptor tirozin-kinaza	Receptor epidermnog faktora rasta (EGFR), receptor trombocitno izvedenog faktora rasta (PDGFR) i receptor vaskularrnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), HER2/neu	Rak dojke, stromski gastrointestinalni tumori, kancer pluća nemalih ćelija i rak gušterače[14]	Prenos signala za rast i diferencijaciju ćelija
Citoplaznatske tirozin-kinaze	Porodice Src, Syk-ZAP-70 porodica BTK tirozin-kinaza, Abl gen u CML – Filadelfijaa hromosom	Kanceri debelog crijeva i dojke, melanomi, kanceri jajnika i želuca, glave i vrata, gušterače, pluća, mozga i krvni kanceri[15]	Posreduju u odgovorima i receptorima aktivacije ćelijske proliferacije, migracije, diferencijacije i preživljavanja [16]
Citoplazmatske serin/treonin-kinaze i njihove regulatorne podjedinice	Raf-kinaza i ciklin-ovisne kinaze (putem nadekspresije).	Maligni melanomi, papilarni tiroidni kancer, kolorektumski i jajnički kancer[17]	Uključeni u razvoj organizma, regulaciju ćelijskog ciklusa, proliferaciju ćelija, diferencijaciju, preživljavanje ćelija i apoptozu [18]
Regulatorne GTPaze	Ras-protein	Adenokarcinomi gušterače i debelog crijeva, tumori štitnjače i mijeloidna leukemija [19]	Uključeni u signalizaciju glavnih puteva za proliferaciju ćelija[20]
Transkripcijski faktori	Myc gen	Maligni T-ćelijski limfomi i akutne mijeloidne leukemije, rak dojke, rak gušterače, retinoblastom i maloćelijski rak pluća [21]	Reguliraju transkripciju gena koji induciraju proliferaciju ćelija

Dodatna svojstva onkogenskog regulatora uključuju:

• Faktore rasta: obično specijalizirane ili nespecijalizirane ćelije induciraju ćelijsku proliferaciju u sebi, obližnjim ili udaljenim ćelijama. Onkogen može uzrokovati da ćelija luči faktore rasta iako to obično ne čini. Time će izazvati vlastitu nekontroliranu proliferaciju (autokrina petlja) i proliferaciju susjednih ćelija, što može dovesti do stvaranja tumora. Također može uzrokovati proizvodnju hormona rasta u drugim dijelovima tijela.
• Receptorska tirozin-kinaza dodaje fosfatne grupe drugim proteinima, kako bi ih uključili ili isključili. Receptorske kinaze dodaju fosfatne grupe receptorskim proteinima na površini ćelije (koja prima signale proteina izvan ćelije i prenosi ih u njenu unutrašnjost). Tirozin-kinaze dodaju fosfatne grupe aminokiselini tirozin u ciljnom proteinu. Mogu uzrokovati rak, trajnim uključivanjem receptora (konstitutivno), čak i bez signala izvan ćelije.
• Ras je mala GTPaza, koja hidrolizira GTP u BDP i fosfat. Ras se aktivira signalizacijom faktora rasta (tj. EGF, TGF-beta) i ponaša se kao binarni prekidač (uključivanje/isključivanje) u signalnim putevima rasta. Nizvodni efektori Ras uključuju tri protein-kinaze aktivirane mitogenom: Raf a MAP kinaza kinaza kinaza (MAPKKK), MEK a MAP kinaza kinaza (MAPKK) i ERK a MAP kinaza (MAPK), koje zauzvrat reguliraju gene koji posreduju u proliferaciji ćelija.^[22]

Takođe pogledajte

• Gen protiv raka
• Onkogenomika
• Gen za supresiju tumora
• Onkovirus
• Genetička predispozicija
• Kvantitativna genetika