chemická reakce From Wikipedia, the free encyclopedia
Hofmannova–Löfflerova reakce (též nazývaná Hofmannova–Löfflerova–Freytagova reakce, Löfflerova–Freytagova reakce, nebo Löfflerova–Hofmannova reakce) je organická reakce vytvářející cyklický amin 2 (většinou pyrrolidin, někdy piperidin) tepelným nebo fotochemickým rozkladem N-halogenovaného aminu 1 za přítomnosti silné kyseliny (koncentrované H2SO4 nebo CF3COOH). Probíhá přes vnitromolekulární přenos vodíku na dusíkatý radikál.[1]
V roce 1878, kdy ještě struktura piperidinu nebyla známa, se August Wilhelm von Hofmann[2] pokusil prokázat přítomnost nenasycené vazby v jeho molekule přidáváním chlorovodíku a bromu (tyto reakce se běžně používají na důkaz přítomnosti alkenů). Během této studie získal několik N-halogenaminů a N-halogenamidů a prozkoumal jejich reakce v kyselých i zásaditých prostředích.[3][4] Popsal také reakci 1-brom-2-propylpiperidinu (3) s horkou kyselinou sírovou, kde po následném přidání zásady vznikl terciární amin,[5][6] který byl později identifikován jako δ-konecein (4).[7]
Přestože se Hofmannova–Löfflerova–Freytagova reakce stala často používaným způsobem přípravy pyrrolidinů, tak následujících 25 let nebyl popsán další její příklad. V roce 1909 K. Löffler a C. Freytag rozšířili spektrum substrátů na jednoduché sekundární aminy a dokázali pomocí ní připravit nikotin (6) z N-brom-N-methyl-4-(pyridin-3-yl)butan-1-aminu (5).[8][9][10]
Reakce byla popsána už v roce 1883, ale podrobnosti ohledně mechanismu se podařilo zjistit až koncem 50. let 20. století. Mechanismus Hofmannovy–Löfflerovy reakce poprvé zkoumal S. Wawzonek, který se věnoval výzkumu cyklizací N-halogenovaných aminů.[11][12][13] V roce 1948 zjistil, že roztok N-chlor-N-methylcyklooktylaminu 7 v kyselině sírové za přítomnosti chloru nebo peroxidu vodíku působením ultrafialového záření vytváří N-methylgranatinin 8 s 24% výtěžností, což je mnohem více než za nepřítomnosti ultrafialového záření nebo peroxidu.[11] Na základě tohoto pozorování bylo navrženo, že jde o radikálovou řetězovou reakci. N-chloramin je protonován kyselinou a následně se homolytiky štěpí na amoniové a chloridové radikály. Amonný radikál vnitromolekulárně odštěpí stericky výhodný atom vodíku za vzniku alkylového radikálu, který oddělí chlorid z dalšího N-chloramoného iontu za tvorby alkylchloridu a nového amonného radikálu. Alkylchlorid se nakonec působením zásady cyklizuje a vytvoří cyklický terciární amin.[14]
Elias James Corey provedl podrobnější mechanistickou studii, v které zkoumal stereochemii, izotopový efekt vodíku, iniciaci, inhibici, katalýzu, selektivitu přenosu vodíku a meziprodukty.[15] Výsledky byly v souladu s radikálovým mechanismem zahrnujícím vnitromolekulární přenos vodíku jako součást propagace.
Za účelem zjištění, jestli nahrazení vodíku při cyklizaci N-halogenaminů zachovává či obrací konfiguraci, případně vytváří rovnováhu mezi těmito možnostmi, byl připraven deuterovaný amin 9. Chlorací sloučeniny 9 a následným tepelným rozkladem jejího N-chlorovaného derivátu 10 v kyselině sírové při 90 °C vznikal opticky neaktivní 1,2-dimethylpyrrolidin. Tento výsledek byl silným důkazem průběhu přes meziprodukt obsahující sp2-hybridizovaný δ-uhlík.
Izotopový efekt na δ-H při rozkladu 10 byl zkoumán analýzou směsi 1,2-dimethylpyrrolidinu 11 a 1,2-dimethylpyrrolidin-2-d 12 z hlediska obsahu deuteria. Spálením směsi deuterovaného a nedeuterovaného 1,2-dimethylpyrrolidinu byla získána hodnota 0,78 atomů deuteria na molekulu, čemuž odpovídal izotopový efekt (kH/kD) 3,54; ověřena byla nezávislým průzkumem založeným na srovnání intenzity infračervených absorpcí souvisejících s natahováním vazeb C-D u směsi 1,2-dimethylpyrrolidinů a u čistého 1,2-dimethylpyrrolidinu-2-d 12; touto analýzou byla získána hodnota kH/kD 3,42. Také studie zabývající se určením kH/kD pro cyklizaci na primárním uhlíku poskytovaly kH/kD>>1, v souladu s předpokladem, že v meziproduktu msjí významný podíl vazby C-H.
N-chlordi-n-butylamin je za nepřístupu světla stabilní v 85% H2SO4 o teplotě 25 °C, ale po ozáření ultrafialovým zářením mizí. Reakce má indukční periodu trvající asi 12 minut, která se ale v dusíkové atmosféře téměř neobjevuje; za nepřítomnosti kyslíku probíhají fotochemické rozklady N-halogenaminů rychleji. Tato poznání naznačují, že molekulární kyslík reakci inhibuje.
Přidání katalytických množství železnatých solí do roztoku dibutylchloramin v H2SO4 také vedlo k likvidaci chloraminu; posléze byl izolován N-butylpyrrolidin. Tento výsledek ukazuje, že rozklad chloraminu je radikálovou reakcí iniciovanou Fe2+.
Rychlost ultrafialově katalyzovaného rozkladu dibutylchloraminu a výtěžek vytvořeného pyrrolidinu silně závisí na kyselosti reakčního prostředí – při zvýšení koncentrace kyseliny byly pozorovány rychlejší reakce, poskytující vyšší výtěžky.
Významnou otázkou ohledně podílu kyseliny na reakci je, zda N-haloamin reaguje jako volná zásada, nebo jako sůl. Na základě hodnot pKa konjugovaných kyselin sekundárních alkylaminů (obvykle se pohybujících mezi 10 a 11) je zřejmé, že N-chloraminy se při vysokých koncentracích kyseliny sírové vyskytují převážně jako soli, a zdrojem amonného radikálu je tak N-chloramonný kation. Po ozáření ultrafialovým zářením dochází k jeho absorpci, kdy se štěpí vazby N-Cl. Konjugované kyseliny N-chloraminů nemají žádnou významnou absorpci na vlnových délkách převyšujících 225 nm, zatímco volné N-chloraminy dobře absorbují vlnové délky schopné tohoto štěpení (λmax = 263 nm, εmax = 300 nm);[16] E. J. Corey navrhl, že v takovýchto případech je za většinu iniciací zodpovědné malé množství vytvořených N-chloraminů. Nově vytvořené neutrální dusíkaté radikály jsou okamžitě protonovány; pokud je reakce iniciována ultrafialovým zářením, tak může ale probíhat i jinak, kdy N-halogenaminový radikál není zářením rozkládán, ale působí jako fotosenzibilizátor.
Rostoucí koncentrace kyseliny snižuje rychlost iniciace, urychluje propagaci a/nebo zpomaluje terminaci. Byl zkoumán vliv některých kyselých rozpouštědel na fotolytické Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce.[17]
Izolací 4-chlordibutylaminu vzniklého z dibutylchloraminu v H2SO4 byla potvrzena tvorba δ–chloraminových meziproduktů.[13] Přidání zásady způsobuje cyklizaci δ–chloraminu na cyklický amin a chloridový ion.
K určení vlivu struktury a geometrie na vnitromolekulární přenos vodíku byla prozkoumána řada různých N-chloraminů. Systémy byly vytvořeny na základě relativních náchylností k přenosu u primárních, sekundárních a terciárních vodíků, relativních rychlostí 1,5- a 1,6-přesmyků, a možností přesmyků u cyklických sloučenin s omezenou geometrií.
Zkoumáním radikálového rozkladu N-chlorbutylamylaminu 13 byly určeny relativní rychlosti přenosů u primárních a sekundárních vodíků. Za podmínek reakce se vytvářel pouze 1-n-butyl-2-methylpyrrolidin 14, 1-n-amylpyrrolidin 15 pozorován nebyl; tímto se potvrdilo, že radikál přednostně reaguje se sekundárním vodíkem.
Přenosy terciárních oproti primárním vodíkům byly prozkoumány s využitím n-butylisohexylaminu 16; tato látka se za běžných podmínek rychle spotřebovávala, ale nepodařilo se izolovat žádný pyrrolidin, což naznačuje výraznou selektivitu vůči terciárnímu vodíku, terciární chlorovaný meziprodukt 17 byl rychle solvolyzován.
Podobně nebyl pozorován cyklický amin po reakci n-amylisohexylaminu, čímž byla potvrzena selektivita ve prospěch terciárního vodíku oproti sekundárnímu.
Ke zjištění relativní selektivity 1,5- a 1,6.přesunu byla použita reakce N-chlormethyl-n-hexylaminu 18. Fotolýza 18 s následným přidáním zásady vedla ke směsi 1-methyl-2-ethylpyrrolidinu 19 a 1,2-dimethylpiperidinu 20 v poměru 9:1, což ukázalo na využitelnost Hofmannovy–Löfflerovy reakce k přípravám šestičlenných kruhů.
Za stejných podmínek probíhala reakce methylcyklohexylchloraminu s N-chlorazacykloheptanem mnohem pomaleji než u dibutylchloraminu; tím se zjistilo, že převažující geometrie jsou pro přesmyk nevýhodné a hodnoty úhlu Cδ–H–N nutné pro vnitromolekulární přenos vodíku nejsou snadno dosažitelné.
Prvním krokem Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce v kyselém prostředí je protonace N-halogenovaného aminu 21 za vzniku příslušné N-halogenované amonné soli 22. Při tepelné= nebo chemické iniciaci radikálové řetězové reakce se tato sůl homolyzuje na vazbě dusík-halogen a vytváří se dusíkatý radikálový kation 23. Při iniciaci ultrafialovým zářením se utváří volný N-halogenamin a probíhá rychlá porotonace vytvoiřeného neutráálního dusíkatého radikálu. Vnitromolekulární 1,5-přenos vodíkového atomu vytvoří uhlíkatý radikál 24, který následně odštěpí halogen z N-halogenované amonné soli 22, čímž vznikne protonovaný δ-halogenovaný amin 25 a obnoví se dusíkatý radikálový kation 23, který slouží jako přenašeč řetězce. Působením zásady se sloučenina 25 deprotonuje po vnitromolekulární SN2 reakci se přes meziprodukt 27 vytvoří pyrrolidin 28.
Převažující odštěpování δ–vodíku je v souladu s tvorbou šestičlenného přechodného stavu, který může zaujmout židličkovou konformaci 29.
Hofmannova–Löfflerova–Freytagova reakce se podobá Bartonově reakci.
Protože původní silně kyselé podmínky reakce nejsou vhodné pro některé citlivé funkční a chránicí skupiny, tak bylo vyvinuto několik obměn Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce:
S. W. Baldwin a T. J. Doll provedli jinou obměnu Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce při výzkumu syntézy alkaloidu gelsemicinu 41. Tvorba pyrrolidinového kruhu sloučeniny 40 byla zajištěna ozářením N-chloramidu 39.[19]
Výhodou tohoto postupu je možnost použít neutrální a mírné reakční podmínky, při kterých jsou nejčastěji používané chránicí skupiny stálé, a které také dovolují zapojit do reakcí citlivější molekuly. Suárezova varianta se také vyznačuje: (1) in situ tvorbou nestabilních jodoamidových meziproduktů; (2) průběhem homolýzy jodoamidů za nízkých teplot (20–40 °C) nebo při ozáření viditelným světlem, díky čemuž není třeba používat ultrafialovou lampu. Má řadu využití (viz níže)
Nejčastějším způsobem využití Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce je vytváření pyrrolidinových kruhů.
Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce obvykle vyžadují silně kyselé prostředí, což omezuje jejich využití; přesto však byly použity na funkcionalizace řady strukturně odlišných molekul.
V roce 1980 použili J. P. Lavergne et al. tento postup k přípravě L-prolinu 49.[31]
P. E. Sonnet a J. E. Oliver Hofmannovými–Löfflerovými–Freytagovými reakcemi připravili prekurzory mravenčích feromonů, jako je oktahydroindolizin 51.[32]
Dalším příkladem tvorby bicyklického aminu Hofmannovou–Löfflerovou–Freytagovou reakcí je Waegellova syntéza derivátu azabicyklo[3.2.1]oktanu 53.[33]
Hofmannovými–Löfflerovými–Freytagovými reakcemi lze vytvářet sloučeniny obsahující dusíkové můstky, jako je například (±)-6,15,16-iminopodokarpan-8,11,13-trien 55, meziprodukt přípravy kobusinových alkaloidů, získávaný z bicyklického chloraminu 54.[34] Požadovaný produkt se vytvořil ozářením sloučeniny 54 v kyselině trifluoroctové pomocí vysokotlaké rtuťové lampy o výkonu 400 W v dusíkové atmosféře za pokojové teploty po dobu 5 hodin.
Touto reakcí lze získat také deriváty adamantanu.[35] Reakcí N-chloraminu 56 s kyselinou sírovou za zahřívání reakční směsi se vytváří 2-adamantanon, fotolýzou 56 ve směsi kyseliny sírové a octové při 25 °C po 1 hodinu s využitím nízkotlaké rtuťové lampy vznikal produkt 57 s výtěžností (85 %). Cyklizace 57 byla obtížná, ale s využitím tvrdších podmínek (zahřívání na 290 °C po 10 minut) se ji podařilo provést s 34% výtěžností.
Podobně byly, i když s nižšími výtěžky, získány deriváty diaza-2,6 adamantanu, jako je sloučenina 60.[36]
R. P. Deshpande a U. R. Nayak zjistili, že Hofmannovými–Löfflerovými–Freytagovými reakcemi je možné připravit pyrrolidiny obsahující longifolenová jádra, například 62.[37]
Hofmannovy–Löfflerovy reakce mohou být použity k přípravám steroidních alkaloidů a jejich derivátů. J. Hora[38] a G. van de Woude[39][40][41] je zapojily do syntéz derivátů konesinu.
U sloučenin 64 a 66 se se pětičlenné kruhy vytváří atakem neaktivované C-18 methylové skupiny prekurzoru (63 a 65) C-20 vhodně umístěného dusíkatého radikálu. Snadný průběh této reakce zajišťuje stabilita steroidní struktury β-C-18-methylu a to, že vedlejší řetězec β-C-20 obsahující dusíkatý radikál je orientován tak, aby mohlo proběhnout 1,5-odštepení vodíku vytvářející šestičlenný meziprodukt.
Byla popsána řada Hofmannových–Löfflerových–Freytagových reakcí za neutrálních podmínek.
H. Togo et al. zahrnuli Suárezovu variantu do své nové syntetické metody.[42][43] N-alkylsachariny (N-alkyl-1,2-benzisothiazolin-3-on-1,1,-dioxidy) 77 lze snadno připravit se středními až dobrými výtěžky reakcemi N-alkyl(o-methyl)arensulfonamidů 70 s PhI(OAc)2 za přítomnosti jodu a záření z wolframové lampy. V průběhu reakce proběhnou tři cykly 1,5-odštěpení vodíku/jodace o-methylové skupiny; po tomto kroku následuje cyklizace na dijodový meziprodukt 76, jenž je následně hydrolyzován.
Další přeměny se účastní sulfonamidy primárních amidů s aromatickými kruhy v poloze γ s jodany a jodem za působení záření z wolframové lampy.[44] Produkty jsou 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny; tento postup je vhodným pro přípravy šestičlenných cyklických aromatických aminů; sulfonamid 78 prochází vnitromolekulární radikálovou cyklizací za vzniku 79 s dobrým výtěžkem.
Stejným způsobem lze získat 3,4-dihydro-2,1-benzothiazin-2,2-dioxidy 81 z N-alkyl-2-(aryl)ethansulfonamidů, přes sulfonamidylové radikály.[45]
E. Suárez et al. zjistili, že amidylové radikály, vznikající jako meziprodukty při fotolýze středně velkých laktamů 82 za přítomnosti PhI(OAc)2 a jodu, prochází transanulárními odštěpováními vodíku za tvorby vnitromolekulárně funkcionalizovaných sloučenin, jako jsou oxoindolizidiny 83.[46]
E. Suárez se svými spolupracovníky použil obdobný postup na přípravu chirálních 8-oxa-6-azabicyklo[3.2.1]-oktanů 85 a 7-oxa-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu 87;[27] tuto reakci lze považovat za vnitromolekulární N-glykosidaci, jejíž součástí je vniromolekulární 1,5-odštěoení vodíku zprostředkované N-amidovými radikály, po němž probíhá oxidace uhlíkatého radikálu na oxykarbeniový ion, jenž je zachycen ve vnitromolekulární nukleofilní reakci.[27]
Využitelnost Suárezovy varianty lze ukázat také na přípravách řady steroidů a triterpenů.[25][26][28][29][47] Funkcionalizace iniciované fosforamidáty mívají obecně u N-nitro nebo N-kyanamidů vyšší výtěžnosti.
V roce 2008 byl popsán nový způsob přípravy 1,3-diolů pomocí varianty Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce.[48]
V roce 2017 byla oznámena příprava 1,2-aminoalkoholů pomocí Hofmannovy–Löfflerovy–Freytagovy reakce[49][50] za účelem β-selektivní C-H aminace alkoholů. Roku 2020 stejný tým objevil její asymetrickou variantu.[51]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.