Receptor 5-HT3

El receptor 5-HT ₃ es un subtipo de receptor 5-HT que sirve de ligando al neurotransmisor endógeno de la serotonina (5-hydroxytryptamine, 5-HT o receptores de serotonina). Pertenece a la superfamilia Cys-loop de canales iónicos controlados por ligandos (LGIC) y, por lo tanto, difiere estructural y funcionalmente de todos los demás receptores 5-HT en el grupo de receptores acoplados a proteína G.^[1][2][3] Este canal iónico es selectivo para cationes y media la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico .^[1]

Al igual que con otros canales iónicos activados por ligando, el receptor 5-HT₃ consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central que es permeable a los iones de sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca). La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) al receptor 5-HT₃ abre el canal que, a su vez, conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas. La corriente interna de rápida activación y desensibilización es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio.^[2] Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina.

Estructura

El receptor 5-HT₃ difiere notablemente en estructura y mecanismo de los otros subtipos de receptores 5-HT acoplados a proteína G. Por lo general, el canal funcional está compuesto por cinco subunidades 5-HT_3A idénticas (homopentaméricas). Puede también constar de una combinación del 5-HT_3A con una de las otras cuatro subunidades (heteropentaméricas) 5-HT_3B,^[4][5][6][7] 5-HT_3C, 5-HT_3D o 5-HT_3E.^[8] Al parecer, sólo las subunidades 5-HT_3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizarse con subunidades 5-HT_3A para formar canales funcionales. Además, actualmente no se ha encontrado ninguna diferencia farmacológica entre el receptor heteromérico 5-HT_3AC, 5-HT_3AD, 5-HT_3AE y el receptor homomérico 5-HT_3A.^[9] La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de la subunidad y el tráfico de la membrana plasmática.^[10]

Las subunidades se ensamblan como un pentámero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal iónico central de manera pseudosimétrica. Cada subunidad comprende:

• un dominio N-terminal extracelular que comprende el sitio de unión al ligando ortostérico;

• un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de activación;
• un gran dominio citoplasmático entre M3 y M4 involucrado en el tráfico y la regulación del receptor; y
• un extremo C extracelular corto (Fig. 1).^[1]

El dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos, mientras que el dominio transmembrana contiene el poro de iones central, la puerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones atraviesen la membrana celular.^[2]

Genes humanos y de ratón

Los genes que codifican los receptores 5-HT₃ humanos se encuentran en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que provienen de duplicaciones de genes. Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT_3A y 5-HT_3B, mientras que los genes HTR3C, HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5-HT_3C, 5-HT_3D y 5-HT_3E. Los genes HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se expresan conjuntamente con HTR3A forman complejos heteroméricos con eficacias 5-HT disminuidas o aumentadas. Aún no se ha identificado el papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales.^[11]

El gen del receptor 5-HT_3A humano tiene una estructura similar al gen del ratón que tiene 9 exones y se distribuye en ~13 kb. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones en el gen homólogo del receptor de acetilcolina α7, lo que muestra claramente su relación evolutiva.^[12][13]

Figura 2. Estructura del gen para el receptor 5HT₃ de ratón, que muestra sus 9 exones (E1-E9), correspondientes a los exones que se muestran en el ADNc a continuación. Los extremos 5' de los exones 2, 6 y 9 tienen sitios de empalme alternativos. Figura dibujada a escala. Modificado de Uetz et al. 1994.^[12]

Expresión Los genes que codifican para el 5-HT_3C, 5-HT_3D y 5-HT_3E tienden a mostrar un patrón de expresión periférico restringido, con altos niveles particularmente a nivel del intestino. En el duodeno y en el estómago de seres humanos, por ejemplo, el ARNm del receptor 5-HT_3C y 5-HT_3E podría ser mayor que los del 5-HT_3A y 5-HT_3B .

Polimorfismo En pacientes tratados con fármacos quimioterapéuticos, cierto polimorfismo del gen HTR3B podría predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría usarse como biomarcador de la eficacia del fármaco antiemético.

Figura 3. La secuencia de ADNc del receptor 5HT₃ de ratón . El ADNc codifica una UTR 5' de 122 nucleótidos y una UTR 3' de ~510 nucleótidos. Los recuadros indican los exones y los números debajo de los exones indican su longitud. Por ejemplo, el primer exón codifica 22 aminoácidos más un nucleótido perteneciente a un codón dividido con otros 2 nucleótidos codificados por el siguiente exón. M1-4 indican las hélices transmembrana y CC indica el bucle de cisteína. Modificado de Uetz et al. 1994^[12]

Distribución

El receptor 5-HT₃ se expresa a través de los sistemas nerviosos central y periférico y es mediador de una variedad de funciones fisiológicas.^[14] A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT₃ median la transmisión sináptica excitatoria rápida en las interneuronas neocorticales de rata, la amígdala y el hipocampo, y en la corteza visual del hurón.^{[15][16][17][18]} Los receptores 5-HT₃ también están presentes en las terminaciones nerviosas presinápticas. Existe alguna evidencia de un papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores,^[19][20] pero la evidencia no es concluyente.^[21]

Agonistas

Cuando los agonistas activan el receptor y abren el canal iónico, se suelen observar los siguientes efectos:

• SNC: activación del centro de náuseas y vómitos en el tronco encefálico, ansiedad,^[22] así como actividad anticonvulsiva^[23] y pronociceptiva .^[24][25]
• SNP : excitación neuronal (en neuronas autonómicas, nociceptivas), emesis^[22]

Los agonistas del receptor incluyen:

Cereulida 2-metil-5-HT Alfa-metiltriptamina Bufotenina Clorofenilbiguanida[22]

Etanol Ibogaína Fenilbiguanida Quipazina RS-56812 : potente y selectivo agonista parcial de 5-HT 3, selectividad 1000x sobre otros receptores de serotonina

SR-57227 Vareniclina[26] YM-31636[27] S 21007[28] (SAR cf CGS-12066A )

Antagonistas

Algunos antagonistas del receptor (clasificados por su respectiva aplicación terapéutica) incluyen:

Antieméticos AS-8112 granisetrón[22] ondansetrón tropisetrón[22] Gastroprocinéticos Alosetrón Batanopride Metoclopramida (dosis altas) Renzaprida Zacopride M1, el principal metabolito activo de mosaprida

antidepresivos Mianserina Mirtazapina Vortioxetina Antipsicóticos Clozapina Olanzapina Quetiapina

antipalúdicos Quinina Cloroquina Mefloquina Otros Indol-3-carboxilato de 3-tropanilo Cannabidiol (CBD) Delta-9-Tetrahidrocannabinol Lamotrigina ( epilepsia y trastorno bipolar ) Memantina (medicamento para la enfermedad de Alzheimer) Mentol[29] Tujona

Moduladores alostéricos positivos

Los siguientes agentes no son agonistas sobre el receptor, pero aumentan la afinidad o eficacia de los receptores cuando está presente un agonista:

• Derivados del indol
  • 5-cloroindol^[30]
• Anestésicos orgánicos pequeños
  • Etanol^[31]
  • Cloroformo^[32]
  • Halotano^[32]
  • Isoflurano^[32]

Historia

El descubrimiento del receptor 5-HT₃ se produjo en 1986, careciendo de herramientas farmacológicas selectivas.^[14] Sin embargo, con el descubrimiento de que el receptor 5-HT₃ desempeña un papel destacado en los vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia, y el desarrollo concomitante de antagonistas selectivos del receptor 5-HT <sub id="mwAWk">3</sub> para suprimir estos efectos secundarios, despertó un gran interés en la industria farmacéutica.^[2][33] Desde entonces, siguió rápidamente la identificación de receptores 5-HT₃ en líneas celulares y tejidos nativos.^[14]