Agonisti

Agonistit ovat farmakologiassa aineryhmä, johon kuuluvat aineet sitoutuvat tiettyihin reseptoreihin aktivoivasti, tai jos ne ovat käänteisagonisteja, ne sitoutuvat inaktivoivasti.^[1] Kyllin monen tietyntyyppisen reseptorin aktivointi aiheuttaa eliössä reseptorien aktivoinnille ominaisia vaikutuksia, kuten vaikkapa sydämen sykkeen tihenemisen.^[2] Nimi agonisti tulee muinaiskreikan sanasta αγωνιστής (agōnistēs), joka tarkoittaa kilpailijaa.

Reseptorivaste (%) aineen logaritmisen pitoisuuden funktiona. Käyrät kuvaavat (ylhäältä alas lueteltuna) täys- ja osittaisagonistin, neutraalin antagonistin ja käänteisagonistin vaikutusta reseptorivasteeseen suhteessa vasteen perustasoon (0 %).

Antagonistit taas ovat aineita, jotka estävät agonistien aktivoivaa tai inaktivoivaa vaikutusta. Agonisteja ja antagonisteja sanotaan usein ligandeiksi. Kumpikin voi olla sisäsyntyinen tai eliön ulkopuolelta tullut. Ne voivat muun muassa olla hormoneita, lääkkeitä tai välittäjäaineita.^[2]

Luokittelu

Aineen sitoutumisherkkyyttä reseptoriin kuvaa affiniteetti. Pelkkä sitoutuminen ei riitä reseptorivasteen aikaansaantiin. Sitoutuneen aineen vasteen aiheuttamiskykyä kuvaa teho. Jos teho on nolla, aine ei ole agonisti vaan antagonisti. Jos aine lisää reseptorivastetta tai tuottaa päinvastaisen vasteen, aine on agonisti.^[2]

Agonistien tehoa kuvaavat eri käsitteet:

• käänteisagonisti tuottaa reseptorissa inaktivoivan vasteen (vaste on alle 0 %). Eliöissä pieni osa reseptoreista voi olla aktiivisia, vaikka ne eivät sido agonistia. Tämän perustason katsotaan vastaavan vastetta 0 %, vaikkei se siis pidä paikkaansa. Perustason aktiivisten reseptorien vasteen estoon perustuu käänteisagonistien negatiivinen vaste. Esimerkki käänteisagonistista on spiperoni, jonka sitoutumiskohteena ovat serotoniinireseptorit.^[2]
• osittaisagonisti aktivoi reseptorin vain osin (vaste on 0–100 %). Esimerkki on klonidiini, jonka kohteena ovat α-adrenergiset reseptorit.^[2]
• täysagonisti aktivoi reseptorin lähes täysin (vaste noin 100 %). Esimerkki on fenyyliefriini, jonka kohteena ovat α-adrenergiset reseptorit.^[2]
• superagonisti ylittää aktivaatiollaan reseptorin maksimivasteen (vaste on yli 100 %). Esimerkkejä ovat ibutamoreeni, jonka kohteena on greliinireseptori, ja taltireliini, jonka kohteena on TRHB-reseptori.^[3]

Tehoasteikko käänteisagonisteista (vas.) superagonisteihin (oik.).

Agonismiin liittyy muitakin käsitteitä:^[2]

• allosteerinen agonisti aiheuttaa vasteen, mutta sitoutuu reseptorissa johonkin muuhun paikkaan kuin mihin agonistit tyypillisesti sitoutuvat. Tyypillistä aluetta sanotaan ortosteeriseksi alueeksi.^[4]
• koagonisti vaatii yhden tai usean muun agonistin eli koagonistin sitoutumisen reseptoriin vasteen aikaansaamiseksi. Koagonismissa kyse voi olla allosteerisesta sitoutumisesta.^[4] Esimerkiksi L-glutamaatti ja L-glysiini tai D-seriini ovat toistensa koagonisteja NMDA-reseptorien aktivaatiossa.^[5]
• suosiva agonismi (eng. biased agonism). Reseptori voi tuottaa usean vaikutuksen, kuten vaikutuksen A ja B. Suosivassa agonismissa vaikutusten teho vaihtelee sitoutuneesta agonistista riippuen: vaikutus A voi olla voimakkaampi kuin B, päinvastoin tai yhtä suuret, vaikka agonistien sitoutuminen tapahtuukin vain yhdenlaisiin reseptoreihin. Suosiva agonismi on ei ole harvinainen ilmiö ja sitä voidaan pitää farmakologiassa tärkeänä, mutta sen mittaaminen ja mallinnus voi olla hankalaa.^[2]
• peruuttamaton eli irreversibeeli agonisti aktivoi reseptorin pysyvästi, eikä irtoa reseptorista. Sidos on usein kovalenttinen.^[6] Esimerkki tästä on oksimorfatsoni, jonka sitoutumiskohteena ovat μ-opioidireseptorit.^[7]

Teho

Y-akseli: vaste. X-akseli: konsentraation/annoskoon logaritminen asteikko. Sininen: täysagonisti. Punainen: osittaisagonisti. Käyrät ovat sigmoidisia. Kuvassa on E_max ja ED₅₀/EC₅₀.

Reseptorien aktiivisuus voidaan mitata kokeellisesti. Saadaan kuvaaja, jossa agonistin aikaansaama vaste on konsentraation (in vitro) tai annoksen (in vivo) funktiona. Konsentraatio tai annos esitetään selkeyden takia logaritmisesti, jolloin saadaan hyperbelisen käyrän sijaan sigmoidinen käyrä (kuva).^[2]

Agonistin aikaansaama maksimivaste eli E_max-arvo on kuvaajasta luettuna taso, jonka jälkeen agonistin teho ei kasva. Arvoa, joka on tästä puolet, kutsutaan EC₅₀-arvoksi konsentraatioita käytettäessä ja ED₅₀-arvoksi koe-eläimille tai -henkilöille annettuja annoksia käytettäessä. Edeltäviä arvoja käytetään farmakologiassa usein verrattaessa samavaikutteisten lääkkeiden tehoja toisiinsa.^[2]

Katso myös

• Allosteerinen säätelijä