6-O-Metilguanina

A 6-O-metilguanina (ou O⁶-metilguanina) é un derivado da nucleobase guanina, que leva un grupo metilo unido ao seu átomo de oxíxeno. Cando se orixina no ADN aparéase coa timina en vez de coa citosina, causando unha transición de G:C a A:T no ADN.

6-O-Metilguanina[1]
Nome IUPAC 6-Metoxi-7H-purin-2-amina
Outros nomes 6-Metoxiguanina; O6-metilguanina; 2-amino-6-metoxipurina
Identificadores
Número CAS	20535-83-5
PubChem	65275
ChemSpider	58766
ChEMBL	CHEMBL226395
Imaxes 3D Jmol	Image 1 Image 2
SMILES COC1=NC(=NC2=C1NC=N2)N n1c(OC)c2c(nc1N)ncn2
InChI InChI=1S/C6H7N5O/c1-12-5-3-4(9-2-8-3)10-6(7)11-5/h2H,1H3,(H3,7,8,9,10,11) Key: BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N InChI=1/C6H7N5O/c1-12-5-3-4(9-2-8-3)10-6(7)11-5/h2H,1H3,(H3,7,8,9,10,11) Key: BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYAR
Propiedades
Fórmula molecular	C6H7N5O
Masa molar	165,15 g mol−1
Punto de fusión	>300 °C
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

Formación

A 6-O-metilguanina fórmase no ADN por alquilación do átomo de oxíxeno da guanina, normalmente causada por compostos N-nitrosos (NOC, nas súas siglas en inglés)^[2] e ás veces debido á metilación realizada por outros compostos como a S-adenosilmetionina endóxena.^[3] Os compostos N-nitrosos son axentes alquilantes formados pola reacción do nitrito ou outros óxidos de nitróxeno con aminas secundarias e N-alquilamidas, rendendo N-alquilnitrosaminas e N-alquilnitrosamidas.^[2]

Os compostos N-nitrosos encóntranse nalgúns alimentos (bacon, salchichas, queixo) e no fume do tabaco, e fórmanse tamén no tracto gastrointestinal, especialmente despois do consumo de carne vermella.^[2] Ademais, os niveis endóxenos de óxido nítrico aumentan en condicións de inflamación crónica, e isto pode favorecer a formación de compostos N-nitrosos no intestino groso.

Reparación e carcinoxénese

A reparación da 6-O-metilguanina no ADN lévaa a cabo principalmente a proteína O⁶-metilguanina ADN metiltransferase (MGMT). A redución por causas epixenéticas da expresión de MGMT é un dos defectos na reparación do ADN máis frecuentes, asociado coa carcinoxénese.^[4] (Ver tamén expresión da MGMT no cancro.)

Mutaxenicidade

En 1985 Yarosh resumiu os traballos anteriores que establecían que a 6-O-metilguanina era a base alquilada presente no ADN que era máis mutaxénica e carcinoxénica.^[5] En 1994 Rasouli-Nia et al.^[6] demostraron que se producía aproximadamente unha mutación por cada oito moléculas de 6-O-metilguanina non reparadas presentes no ADN.

Aproximadamente 1/3 das veces a 6-O-metilguanina aparéase incorrectamente durante a replicación do ADN, o que leva á incorporación de dTMP en vez de dCMP.^[7] A 6-O-metilguanina é, por tanto, unha nucleobase mutaxénica. Con todo, a mutaxenicidade dunha base 6-O-metilguanina concreta depende da secuencia xénica na cal está inserida.^[8]

Outros efectos

A 6-O-metilguanina non reparada pode tamén facer que se deteña o ciclo celular, haxa intercambio de cromátides irmás ou apoptose.^[9] Estes efectos son debidos á interacción das vía de reparación de discordancias no ADN coa 6-O-metilguanina, e tamén depende da activación da rede de sinalización, liderada pola ATM temperán, H2AX, CHK1 e a fosforilación de p53.^[9]