Adiponectina

A adiponectina (tamén denominada coas siglas GBP-28, apM1, AdipoQ e Acrp30) é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene ADIPOQ situado no cromosoma 3.^[1] Prodúcese nos adultos no tecido adiposo. Está implicada na regulación dos niveis de glicosa e na degradación de ácidos graxos.

Adiponectina, que contén o dominio coláxeno e 1Q (PDB baseado en 1c28).

Estrutura

A adiponectina é un polipéptido de 244 aminoácidos. Na molécula distínguense catro rexións. A primeira é unha curta secuencia sinal que marca a hormona para a súa secrecíón fóra da célula; a seguinte é unha curta rexión que varía entre especies; a terceira é unha rexión de 65 aminoácidos que ten semellanzas coas proteínas do coláxeno; e a última é un dominio globular. En conxunto o seu xene mostra semellanzas cos factores 1Q do complemento (C1Q). Porén, cando foi determinada a estrutura tridimensional da rexión globular, observouse unha rechamante semellanza co TNFα, malia teren secuencias de aminoácidos non relacionadas.^[2]

Funcións

A adiponectina é unha hormona proteica que modula varios procesos metabólicos, como a regulación da glicosa e o catabolismo dos ácidos graxos.^[3] A adiponectina é segregada exclusivamente polo tecido adiposo (e tamén pola placenta durante o embarazo ^[4]) á circulación sanguínea e é moi abundante no plasma sanguíneo comparada con outras hormonas. Os niveis desta hormona están correlacionados inversamente coa porcentaxe de graxa corporal nos adultos,^[5] pero esta asociación nos recentemente nados e nenos pequenos é menos clara. Os ratos transxénicos que presentan un incremento da adiponectina teñen alterada a diferenciación celular dos adipocitos e incrementan o gasto de enerxía asociado con proteínas que afectan á fosforilación oxidativa.^[6] A hormona xoga un papel na supresión dos trastornos metabólicos resultantes da diabetes tipo 2,^[5] obesidade, aterosclerose,^[3] enfermidade do fígado graxo non alcohólico e un factor de risco independente para a síndrome metabólica.^[7] A adiponectina en combinación coa leptina reverte completamente a resistencia á insulina nos ratos.^[8]

A adiponectina segrégase ao plasma sanguíneo, onde supón o 0,01% de todas as proteínas do plasma, cunha concentración de 5-10 μg/mL. As concentración no plasma revelan un dimorfismo sexual, xa que as femias teñen maiores niveis cós machos. Os niveis de adiponectina son máis reducidos nos diabéticos ca nas persoas non diabéticas. A redución de peso incrementa significativamente os niveis circulantes.^[9]

As moléculas de adiponectina asócianse automaticamente formando grandes estruturas. Inicialmente, únense tres moléculas de adiponectina para formar un homotrímero. Os trímeros continúan autoasociándose e forman hexámeros ou dodecámeros. Igual que pasaba coa concentración no plasma, os niveis relativos das estruturas de orde alto son sexualmente dimórficas, e as femias teñen unha maior proporción das formas de alto peso molecular. Recentes estudos indicaron que as formas de elevado peso molecular poden ser as máis activas bioloxicamente en canto á homeostase da glicosa.^[10] A adiponectina de alto peso molecular está asociada tamén cun menor risco de diabetes cunha magnitude de asociación similar á da adiponectina total.^[11]

A adiponectina exerce algúns dos seus efectos sobre a redución de peso actuando sobre o cerebro. Isto é similar á acción da leptina,^[12] pero as dúas hormonas realizan accións complementarias, e poden ter efectos aditivos.

Receptores

A adiponectina únese a varios receptores. Ata agora identificáronse dous receptores, que presentan homoloxía cos receptores acoplados á proteína G e cun receptor similar ao da famila da cadherina:^[13][14] Estes receptores son:

• receptor da adiponectina 1 – ADIPOR1
• receptor da adiponectina 2 – ADIPOR2
• T-cadherina - T-Cad

Teñen distinta especificidade de tecido e diferentes afinidades polas distintas formas de adiponectina. Os receptores afectan á AMP quinase, un importante punto de control da actividade metabólica celular. A expresión destes receptores está correlacionada cos niveis de insulina, e están reducidas en modelos de ratos diabéticos, particularmente no músculo esquelético e tecido adiposo.^[15][16]

Efectos metabólicos

A adiponectina afecta:

• fluxo de glicosa
  • diminúe a gliconeoxénese
  • incrementa a captación de glicosa ^[3][12][17]
• catabolismo de lípidos ^[17]
  • β-oxidación^[12]
  • eliminación de triglicéridos^[12]
• protección contra a disfunción endotelial (importante faceta da formación da aterosclerose)
• sensibilidade á insulina
• perda e peso
• control do metabolismo enerxético.^[17]
• aumento da expresión das proteínas que desaxustan a fosforilación oxidativa.^[6]

Hipoadiponectinemia

Un nivel baixo de adiponectina é un factor de risco independente para o desenvolvemento de:

• Síndrome metabólica^[7]
• Diabetes mellitus.^{[12][18][19][20][21]}

Terapia farmacéutica

Como a adiponectina é unha hormona de descubrimento recente, non se ideou aínda ningunha terapia con adiponectina e faran falta bastantes anos de ensaios clínicos antes de que empece. Un tratamento farmacéutico obvio sería a administración de adiponectina; en modelos de ratos esta administración mostrou efectos positivos.^[3] Os problemas que se deben superar antes da administración a seres humanos son establecer cal é a molécula bioloxicamente activa, que modificacións postranscricionais sofre e as dificultades asociadas con xerar moléculas bioloxicamente activas a grande escala. Porén, é un prometedor eido de investigación para o tratamento da obesidade, diabetes tipo 2 e enfermidade do fígado graxo.^[20] Os niveis de adiponectina poden tamén afectar ao risco de cáncer de mama.^[22]

Descubrimento

Adiponectina caracterizouse en 2007 nos ratos como un transcrito sobreexpresado nos preadipocitos ^[18] (precursores dos adipocitos) en diferenciación.^[18][23]

O homólogo humano foi identificado como o transcrito máis abundante no tecido adiposo. En contra do que se agardaba, e a pesar de producirse no tecido adiposo, a adiponectina viuse que decrecía na obesidade.^[3][5][12] Esta regulación á baixa non está ben explicada. O xene foi localizado no cromosoma 3 (locus 3q27), unha rexión que se destaca por afectar á susceptibilidade xenética para a diabetes tipo 2 e a obesidade. A suplementación con diferentes formas de adiponectina melloraba o control da insulina, glicosa sanguínea e niveis de triglicéridos en modelos de ratos.

O xene foi investigado polas súas variantes que predispoñen á diabetes tipo 2.^{[12][17][18][19][20][21]} Foron identificados varios polimorfismos dun só nucleótido na rexión codificante e as secuencias que o rodean en diferentes poboacións, con frecuencias, graos de asociación e intensidade do efecto sobre a diabetes tipo 2 moi variadas. A berberina, unha medicina de herborista tradicional, incrementa a expresión da adiponectina ^[24], o que explica parcialmente os seus efectos beneficiosos sobre os trastornos metabólicos. Os ratos alimentados cos ácidos graxos omega-3 ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA) incrementaron a súa adiponectina plasmática.^[25]