Canle de sodio

As canles de sodio son proteínas integrais de membrana que forman canles iónicas que conducen ións sodio (Na⁺) a través da membrana plasmática da célula.^[1][2] Pertencen á superfamilia de canles catiónicas.

Clasificación

Clasifícanse en dous tipos:

Tipo de canle de sodio	Sinónimos	Causante (factor que estimula a canle)
Canles de sodio reguladas por voltaxe	"VGSCs" "dependente de voltaxe" "sensible á voltaxe" "canle Nav"	Cambio no potencial de membrana, que tamén se chama cambio de voltaxe
Canles de sodio reguladas por ligando	LGSCs	Unión de substancias como ligandos á canle
Canle de fuga de sodio (Na+ leak channel)	NALCN	Non regulados, sempre abertos

Función

En células excitables, como as neuronas, miocitos e certos tipos de células da glía, as canles de sodio son responsables da fase de ascenso do potencial de acción. Estas canles pasan por tres estados, chamados de repouso, activo e inactivo. Aínda que tanto o estado de repouso coma o inactivo non permiten que flúan os ións a través das canles, existen diferenzas con respecto á súa conformación estrutural.

Selectividade

As canles de sodio son moi selectivas para o transporte de ións a través das membranas celulares. A alta selectividade con respecto ao ión sodio (Na⁺) conséguese de diversas maneiras. Todas implican a encapsulación do ión sodio nunha cavidade de tamaño específico dentro dunha molécula máis grande.^[3]

Canles de sodio reguladas por voltaxe

Estrutura

Diagrama da subunidade α dunha canle de sodio sensible á voltaxe. G – glicosilación, P – fosforilación, S – selectividade iónica, I – inactivación. As cargas positivas (+) en S4 son importantes para percibir a voltaxe transmembrana.^[4]

As canles de sodio constan de grandes subunidades alfa que se asocian con proteínas accesorias, como as subunidades beta. Unha subunidade alfa forma a parte central da canle e funciona por si mesma. Cando a célula expresa a proteína da subunidade alfa, esta por si soa pode formar un poro na membrana celular que conduza Na⁺ de maneira dependente de voltaxe, incluso se non se expresan as subunidades beta ou outras proteínas moduladoras. Cando as proteínas accesorias se ensamblan con subunidades α, o complexo regulador pode presentar unha dependencia á alteración da voltaxe e localización celular.

A subunidade alfa consta de catro dominios repetidos, denominados do I ao IV, cada un dos cales contén seis segmentos que abranguen todo o grosor da membrana, denominados de S1 a S6. O segmento altamente conservado S4 actúa como sensor de voltaxe da canle. A sensibilidade á voltaxe desta canle débese a aminoácidos con carga positiva localizados cada tres residuos.^[5] Cando son estimulados por un cambio na voltaxe transmembrana, este segmento móvese cara ao lado extracelular da membrana celular, permitindo que a canle se faga permeable aos ións. Os ións son transportados a través da cavidade do poro central, a cal consiste en dúas grandes rexións. A porción máis externa (é dicir, máis extracelular) do poro está formada polos "bucles P" (a rexión entre S5 e S6) dos catro dominios. Esta rexión é a parte máis estreita do poro e é responsable da súa selectividade aos ións. A porción interna (é dicir, máis citoplásmica) do poro é a porta do poro e está formada pola combinación dos segmentos S5 e S6 dos catro dominios. O dominio do poro tamén presenta túneles laterais ou fenestracións que discorren perpendicularmente ao eixe do poro. Propúxose que estas fenestracións que conectan a cavidade central coa membrana son importantes para a accesibilidade de fármacos.^[6][7][8]

En canles de sodio de mamíferos, a rexión que enlaza os dominios III e IV é tamén importante para a función da canle. Este enlazador DIII-IV é responsble de calzar como unha cuña a porta do poro deixándoa pecahada despois da abertura da canle, inactivándoa.^[9]

Funcionamento da porta

As canles de Na⁺ dependentes de voltaxe teñen tres estados conformacionais: pechado, aberto e inactivado. As transicións entres estes estados denomínanse activación/deactivación (entre aberto e pechado, respectivamente), inactivación/reactivación (entre inactivado e aberto, respectivamente), e recuperación da inactivación/inactivación do estado pechado (entre o inactivado e pechado, respectivamente). Os estados pechado e inactivado son impermeables aos ións.

Antes de que ocorra un potencial de acción nunha neurona, a membrana axonal está no seu potencial de repouso normal, uns −70 mV na maioría das neuronas humanas, e as canles de Na⁺ están no seu estado desactivado, bloqueados no lado extracelular polas súas portas de activación. En resposta a un incremento do potencial de membrana duns −55 mV (neste caso, causado por un potencial de acción), as portas de activación ábrense, permitindo que os ións Na⁺ cargados positivamente flúan ao interior da neurona a través das canles, e causando que a voltaxe a través da membrana neuronal se incremente a +30 mV en neuronas humanas. Como a voltaxe a través da membrana é inicialmene negativa, xa que a súa voltaxe aumenta a cero e a máis de cero (desde −70 mV no repouso a un máximo de +30 mV), dise que se despolariza. Este incremento de voltaxe constitúe a fase de ascenso do potencial de acción.

Potencial de acción	Potencial de membrana	Potencial diana	Estado diana da porta	Estado diana da neurona
Repouso	−70 mV	−55 mV	Desactivado → Activado	Polarizado
Aumento	−55 mV	0 mV	Activado	Polarizado → Despolarizado
Aumento	0 mV	+30 mV	Activado → Inactivado	Despolarizado
Caída	+30 mV	0 mV	Inactivado	Despolarizado → Repolarizado
Caída	0 mV	−70 mV	Inactivado	Repolarizado
Disparo curto (undershot)	−70 mV	−75 mV	Inactivado → Desactivado	Repolarizado → Hiperpolarizado
Rebote	−75 mV	−70 mV	Desactivado	Hiperpolarizado → Polarizado

No pico do potencial de acción cando entrou suficiente Na⁺ na neurona e o potencial de membrana é suficientemente alto, as canles de Na⁺ inactívanse eles mesmas ao pecharen as súas portas de inactivación. A porta de inactivación pode considerarse como un "tapón" amarrado aos dominios III e IV da subunidade alfa intracelular da canle. O peche da porta de inactivación causa que pare o fluxo de Na⁺ a través da canle, o cal, á súa vez, causa que o potencial de membrana deixe de aumentar. O peche da porta de inactivación crea un período refractario en cada canle de Na⁺. Este período refractario elimina a posibilidade de que un potencial de acción se mova en dirección oposta de regreso ao soma neuronal. Coa súa porta de inactivación pechada, a canle dise que está inactivada. Como a canle de Na⁺ xa non contribúe ao potencial de membrana, o potencial decrece ao seu potencial de repouso a medida que a neurona se despolariza e seguidamente hiperpolarízase ela mesma, e así contribúe á fase de caída do poitencial de acción. O período refractario de cada canle é, pois, vital para propagar o potencial de acción unidireccionalmente ao longo dun axón para unha correcta comunicación entre as neuronas.

Cando a voltaxe da membrana é suficientemente baixa, a porta de inactivación reábrese e a porta de activación péchase nun proceso chamado desinactivación. Coa porta de activación pechada e a porta de inactivación aberta, a canle de Na⁺ está unha vez máis no estado desactivado, e está lista para participar noutro potencial de acción.

Cando calquera tipo de canle iónica non se inactiva a si mesma, dise que está activa persistentemente (ou tonicamente). Agúns tipos de canles ionicas están activas persistentemente de forma natural. Porén, mutacións xenéticas que causan a actividade persistente noutras canles poden causar enfermidades ao crearen unha actividade excesiva de certo tipos de neuronas. As mutacións que interfiren coa inactivación da canle de Na⁺ poden contribuír a doenzas cardiovasculares ou ataques epilépticos por correntes de ventá, que poden causar que as céluls musculares ou nerviosas queden sobreexcitadas.

Modelo do comportamento das portas

O comportamento temporal das canles de Na⁺ pode ser modelizado por un esquema markoviano ou polo formalismo de tipo Hodgkin–Huxley. No esquema anterior, cada canle ocupa un estado distintivo con ecuacións diferenciais que describen as transicións entre os estados; no último, as canles son tratadas como unha poboación que é afectada por tres variables independentes de funcionamento das portas. Cada unha destas variables pode acadar un valor entre 1 (completamente permeable aos ións) e 0 (completamente non permeable); o produto destes variables dá a porcentaxe de canles condutores.

Impermeabilidade a outros ións

O poro das canles de sodio contén un filtro selectivo feito de residuos de aminoácidos cargados negativamente, que atraen o ión Na⁺ positivo e manteñen fóra ións cargados negativamente como o cloruro. O fluxo de catións nunha parte máis constrinxida do poro que ten unha largura de 0,3 por 0,5 nanómetros, que ten xusto a largura suficiente para permitir que pasen ao través un só ión Na⁺ cunha molécula de auga asociada. O ión K⁺, que é mís grande, non pode pasar a través desta área. Os ións de diferentes tamaños tampouco poden interacionar cos residuos de ácido glutámico cargados negativamente que tapizan o poro. ^{[Cómpre referencia]}

Diversidade

As canles de sodio dependentes de voltaxe constan normalmente dunha subunidade alfa que forma o poro de condución do ión e unha ou dúas subunidades beta que teñen varias funcións, incluíndo a modulación do comportamento das portas da canle.^[10] A expresión só da subunidade alfa é dabondo para producir unha canle funcional.

Subunidades alfa

A familia das canles de sodio comprende 9 membros coñecidos, cunha identidade de aminoácido de >50 % nos segmentos transmembrana e rexións bucle extracelulares. Actualmente existe unha nomenclatura estándar para as canles de sodio utilizada pola IUPHAR.^[11]

As proteínas destas canles denomínanse de Na_v1.1 a Na_v1.9. Os nomes dos xenes denomínanse de SCN1A a SCN5A e despois de SCN8A a SCN11A.^[11] O "décimo membro", o Na_x, non actúa de maneira dependente de voltaxe. Ten unha estrutura global vagamente similar, pero non se sabe moito da súa función real, á parte de que tamén está asociado con subunidades beta.^[12]

As relacións evolutivas probables entre estas canles, baseadas na semellanza das súas secuencias de aminoácidos, móstrase na figura 1. Cada tipo de canle de sodio distínguese non só por diferenzas nas súas secuencias senón tamén pola súa cinética e perfís de expresión. Algúns destes datos resúmense na táboa 1 seguinte.

Táboa 1. Nomenclatura e algunhas patoloxías das subunidades alfa de canles de sodio dependentes de voltaxe

Nome da proteína	Xene	Perfil de expresión	Canalopatías humanas asociadas
Nav1.1	SCN1A	neuronas centrais, neuronas periféricas e cardiomiocitos	epilepsia febril, epilepsia xeneralizada con ataques febrís + (GEFS+), síndrome de Dravet (tamén chamado epilepsia miclónica grave da infancia ou SMEI), SMEI ao límite (SMEB), síndrome de West (tamén coñecido como espasmos infantís), síndrome de Doose (tamén coñecido como epilepsia astática miclónica), epilepsia infantil intratable con atques tónico-clónicos xeneralizados (ICEGTC), síndrome de Panayiotopoulos, migrañas hemipléxicas familiares (FHM), autismo familiar, encefalite de Rasmussens e síndrome de Lennox-Gastaut[13]
Nav1.2	SCN2A	neuronas centrais, neuronas periféricas	ataques febrís herdados, epilepsia e trastorno do espectro autista
Nav1.3	SCN3A	neuronas centrais, neuronas periféricas e miocitos cardíacos	epilepsia, dor, malformacións cerebrais[14][15]
Nav1.4	SCN4A	músculo esquelético	parálise periódica hipercalémica, paramiotonia conxénita e miotonía agravada polo potasio
Nav1.5	SCN5A	cardiomiocitos, células do músculo esquelético non innervadas, neuronas centrais, células do músculo liso gastrointestinal e células intersticiais de Cajal	Cardíaco: síndrome da QT longa tipo 3, síndrome de Brugada, enfermidade cardíaca progresiva, fibrilación auricular familiar e fibrilación ventricular idiopática;[16] Gastrointestinal: síndrome do intestino irritable;[17]
Nav1.6	SCN8A	neuronas centrais, ganglios da raíz dorsal, neuronas periféricas, corazón, células da glía	Epilepsia,[18] ataxia, distonía, tremor[19]
Nav1.7	SCN9A	ganglios da raíz dorsal, neuronas simpáticas, células de Schwann e células neuroendócrinas	eritromelalxia, PEPD, insensibilidade á dor asociada a canalopatía[14] e unha forma descuberta recentemente de fibromialxia incapacitante (polimorfismo rs6754031)[20]
Nav1.8	SCN10A	ganglios da raíz dorsal	dor,[14] trastornos neuropsiquiátricos
Nav1.9	SCN11A	ganglios da raíz dorsal	dor[14]
Nax	SCN7A	corazón, útero, músculo esquelético, astrocitos, células do ganglio da raíz dorsal	ningunha coñecida

Subunidades beta

As subunidades beta da canle de sodio son glicoproteínas transmembrana de tipo 1 cun N-terminal extracelular e un C-terminal citoplasmático. Como membros da superfamilia das Ig, as subunidades beta conteñen un bucle Ig en V prototípico no seu dominio extracelular. Non comparten ningunha homoloxía coas súas contrapartes das canles de calcio e potasio,^[21] senón que son homólogas das moléculas de adhesión celular neurais (CAMs) e da gran familia das CAMs L1. Hai catro betas distintas nomeadas por orde de descubrimento: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (táboa 2). A beta 1 e beta 3 interaccionan coa subunidade alfa non covalentemente, mentres que a beta 2 e beta 4 asócianse coa alfa por medio dunha ponte disulfuro.^[22] As canles de sodio é máis probable que permanezan abertas no potencial de membrana sublimiar cando interaccionan con toxinas beta, o cal á súa vez induce unha sensación inmediata de dor.^[23]

Papel das subunidades beta como moléculas de adhesión celular

As subunidades beta das canles de sodio, ademais de regularen a apertura das canles, tamén modulan a expresión das canles e forman enlaces co citoesqueleto intracelular por medio da anquirina e a espectrina.^[10][24][25] As canles de sodio dependentes de voltaxe tamén se ensamblan con outras diversas proteínas, como as proteínas FHF (factor homólogo do factor de crecemento de fibroblastos), calmodulina, quinases citoesqueléticas ou regulatorias,^{[26][10][27][28][29]} que forman un complexo coas canles de sodio, influíndo na súa expresión e/ou función. Varias subunidades beta interaccionan cunha ou máis moléculas da matriz extracelular. A contactina, que tamén se coñece como F3 ou F11, asóciase coa beta 1 como se demostra por co-inmunoprecipitación.^[30] As repeticións similares á fibronectina (FN), as repeticións de tenascina-C e tenascina-R únense con beta 2, a diferenza das repeticións similares ao factor de crecemento epidérmico (EGF) que repelen beta 2.^[31] Unha desintegrina e metaloproteínase (ADAM) 10 desprende o ectodominio de beta 2 posiblemente inducindo o brote das neuritas.^[32] A beta 3 e a beta 1 únense á neurofascina nos nodos de Ranvier das neuronas en desenvolvemento.^[33]

Táboa 2. Nomenclatura e algunhas patoloxías das subunidades beta das canles de sodio dependentes de voltqxe

Nome da proteína	Xene	Ensámbalse con	Perfil de expresión	Canalopatías humanas asociadas
Navβ1	SCN1B	de Nav1.1 a Nav1.7	neuronas centrais, neuronas periféricas, músculo esquelético, corazón, glía	epilepsia (GEFS+), síndrome de Brugada[34]
Navβ2	SCN2B	Nav1.1, Nav1.2, de Nav1.5 a Nav1.7	neuronas centrais, neuronas periféricas, corazón, glía	síndrome de Brugada[34]
Navβ3	SCN3B	Nav1.1 a Nav1.3, Nav1.5	neuronas centrais, glándula adrenal, riles, neuonas periféricas	síndrome de Brugada[34]
Navβ4	SCN4B	Nav1.1, Nav1.2, Nav1.5	corazón, músculo esquelético, neuronas centrais e periféricas	ningunha coñecida

Canles de sodio reguladas por ligando

As canles de sodio reguladas ou dependentes de ligando son activadas pola unión dun ligando en vez de por un cambio no potencial de membrana.

Atópanse por exemlo na unión neuromuscular como receptores nicotínicos, onde os ligandos son moléculas de acetilcolina. A maioría das canles deste tipo son permeables ao potasio nalgún grao ademais de ao sodio.

Papel nos potenciais de acción

As canles de sodio reguladas por voltaxe xogan un importante papel nos potenciais de acción. Se se abren suficientes canles cando hai un cambio no potencial de membrana da célula, un pequeno pero significativo número de ións Na⁺ móvense ao interior da célula a favor do seu gradiente electroquímico, despolarizando máis a célula. Así, cantas máis canles de Na⁺ están localizadas nunha rexión da membrana celular, máis rápido se propagará o potencial de acción e máis excitable será esa área da célula. Este é un exemplo dun bucle de retroalimentación positivo. A capacidade destas canles de asumir un estado pechado inactivado causa o período refractario e é esencial para a propagación dos potenciais de acción ao longo do axón.

As canles de Na⁺ tanto se abren coma se pechan máis rapidamente que as canles de K⁺, producindo un influxo de cargas positivas (entrada de Na⁺) cara ao inicio do potencial de acción e un efluxo (saída de K⁺) cara ao fin.

Por outra parte, as canles de sodio reguladas por ligando, crean en primeiro lugar o cambio no potencial de membrana, en resposta á unión a ela dunha molécula dun ligando. As canles de fuga de sodio contribúen adicionalmente á regulación do potencial de acción ao modular o potencial de repouso (e, á súa vez, a excitabilidade) dunha célula.^[35]

Modulación farmacolóxica

Bloqueantes

• Alcaloides extracelulares:
  • Saxitoxina (STX)
  • Neosaxitoxina (NSTX)
  • Tetrodotoxina (TTX)
• Intracelulares:
  • Anestésicos locais: lidocaína
  • Axentes antiarrítmicos de clase I
  • Algúns anticonvulsivos: fenitoína, oxcarbazepina (derivado da carbamazepina)
• Outros:
  • Calcio
  • Lamotrigine
  • Cannabidiol (CBD)

Activadores

As seguintes substancias naturais activan persistentemente (abren) as canles de sodio:

• Toxinas baseadas en alcaloides
  • Aconitina
  • Batracotoxina
  • Brevetoxina
  • Ciguatoxina
  • Delfinina
  • Algunhas grayanotoxinas, por exemplo, grayanotoxina I (outras grayanotoxinas inactivan ou pechan as canles de sodio)
  • Veratridina

Moificadores da apertura das canles

As seguintes toxinas modifican a apertura das canles de sodio:

• Toxinas baseadas en péptidos
  • μ-Conotoxina
  • δ-Atracotoxina^[36]
  • Toxinas do veleno de escorpión.^[37]

Canle de fuga de sodio (NALCN)

As canles de fuga de sodio (NALCN , do inglés sodium leak channels) non mostran ningunha regulación da apertura por voltaxe ou ligando. En vez diso, están sempre abertas ou deixando "fugarse" unha pequena corrente retrógrada para regular o potencial de membrana de repouso dunha neurona.^[35] Na maioría dos animais, un só xene codifica a proteína NALCN (proteína da canle de fuga de sodio, non selectiva).^[38]

Diferenzas estruturais e funcionais

Malia seguir a mesma estrutura básica que as outras canles de sodio, o NALCN non é sensible aos cambios de voltaxe. O dominio transmembrana S4 sensible á voltaxe do NALCN ten poucos aminoácidos cargados positivamente (13 en vez dos 21 que ten a canle dependente de voltaxe), o que posiblemente explica a súa insensibilidade á voltaxe.^[35] O NALCN é tamén moito menos selectivo para os ións Na⁺ e é permeable ao Ca²⁺ e ao K⁺. O motivo de aminoácidos EEKE no dominio do filtro do poro do NALCN é similar tanto ao motivo EEEE da canle de calcio dependente de voltaxe coma ao motivo DEKA da canle de sodio dependente de voltaxe, o que seguramente explica a súa falta de selectividade.^[38]

O NALCN non é bloqueado por moitos bloqueantes comúns das canles de sodio, incluíndo a tetrodotoxina. O NALCN é bloqueado non especificamente polo Gd³⁺ e o verapamil.^[39] A substancia P e a neurotensina activan ambos as quinases da familia Src por medio dos seus respectivos GPCRs (independente das proteínas G acopladas), que á súa vez incrementa a permeabilidade do NALCN por activación de UNC80.^[40] A acetilcolina pode tamén incrementar a actividade do NALCN a través dos receptores de acetilcolina muscarínicos M₃.^[41] Niveis máis altos de Ca²⁺ extracelular diminúen a permeabilidade do NALCN ao activaren o CaSR, que inhibe UNC80.^[42]

Complexo proteico

Os complexos de NALCN coas proteínas UNC79, UNC80 e FAM155A.^[43][44][45] O UNC79 parece estar ligado á estabilidade na membrana do NALCN e ao enlace con UNC80.^[44] A proteína UNC80 realiza a modulación química do NALCN por moitas vías.^{[35][42][41][40]} A FAM155A axuda ao pregamento de proteínas no retículo endoplasmático, no transporte de chaperonas ao axón e contribúe á estabilidade da membrana.^[45]

Función biolóxica

O potencial de membrana de repouso dunha neurona é xeralmente de -60mV a -80mV, impulsado principalmente polo potencial de K⁺ a -90mV. A despolarización desde o potencial de K⁺ débese fundamentalmente a unha pequena corrente de fuga de Na⁺. Un 70 % desta corrente pasa polo NALCN.^[39] Incrementar a permeabilidade do NALCN rebaixa o potencial de membrana de repouso, levándoo máis preto do desencadeamento dun potencial de acción (-55mV), aumentando así a excitabilidade dunha neurona.

Papel en patoloxías

As mutacións no NALCN causan alteracións graves do ritmo respiratorio en ratos^[39] e alteración da locomoción circadiana en moscas.^[46] As mutacións no NALCN foron tamén ligadas a múltiples trastornos de desenvolvemento graves^[47] e distonía cervical.^[48] A esquizofrenia e o trastorno bipolar están tamén ligados a mutacións no NALCN.^[49]

Modulación polo pH

Os cambios no pH do sangue e dos tecidos acompañan as condicións fisiolóxicas e fisiopatolóxicas como o exercicio, isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico e inxestión de cocaína. Estas condicións sábese que desencadean os síntomas de enfermidades eléctricas en pacientes que teñen mutacións nas canles de sodio. Os protóns (H⁺) causan un conxunto diverso de cambios á apertura das canles de sodio, que xeralmente orixinan un incremento na amplitude da corrente de sodio transitoria e un incremento da fracción de canles non inactivantes polas que pasan correntes persistentes. Estes efectos son compartidos con mutantes causantes de doenzas no tecido neuronal, cardíaco e muscular esquelético e poden estar agravados en mutantes que producen unha maior sensibilidade aos protóns nas canles de sodio, o que suxire un papel dos protóns no desencadeamento de síntomas agudos das enfermidades eléctricas.^[50]

Mecanismos moleculares do bloqueo de protóns

Datos dunha canle individual de cardiomiocitos mostraron que os protóns poden diminuír a condutancia de canles de sodio individuais.^[51] O filtro de selectividade da canle de sodio está composto por un só residuo en cada un dos catro bucles-poro dos catro dominios funcionais. Estes catro residuos coñécense como motivo DEKA.^[52] A taxa de permeación do sodio a través da canle de sodio estádeterminada por catro residuos de carboxilato, o motivo EEDD, que constitúe o anel cargado externo.^[52] A protonación destes carboxilatos é un dos principais impulsores do bloqueo de protóns nas canles de sodio, aínda que hai outros residuos que tamén contribúen á sensibilidade do pH.^[53] Un de tales residuos é C373 na canle de sodio cardíaca, que o fai a canle de sodio máis sensible ao pH entre todas as canles de sodio estudadas ata agora.^[54]

Modulación polo pH da apertura das canles de sodio

Como a canle de sodio cardíaca é a canle de sodio sensible ao pH, a maioría do que se sabe está baseado nesta canle. A redución do pH extracelular despolariza a dependencia á voltaxe da activación e inactivación a potenciais máis positivos. Isto indica que durante as actividades que fan diminuír o pH do sangue, como o exercicio, a probabilidade da activación e inactivación das canles é a potenciais de membrana moito máis positivos, o cal pode causar posibles efectos adversos.^[55] As canles de sodio expresadas en fibras do músculo esquelético evolucionaron a canles relativamente insensibles ao pH. Suxeriuse que isto é un mecanismo protector contra unha posible sobre- ou sub-excitabilidade dos músculos esqueléticos, a medida que os niveis de pH son moi susceptibles ao cambio durante o movemento.^[56][57] Recentemente, demostrouse que unha mutación de síndrome mesturada que causa parálise periódica e miotonía na canle de sodio esquelética orixina sensibilidade ao pH nesta canle, facendo que a apertura desta canle similar á do subtipo cardíaco.^[58]

Modulación polo pH nos subtipos estudados ata agora

Os efectos da protonación foron caracterizados en Na_v1.1–Na_v1.5. Entre estas canles, a Na_v1.1–Na_v1.3 e Na_v1.5 mostran unha dependencia da voltaxe despolarizada da activación, mentres que a activación en Na_v1.4 permanece insensible á acidose. A dependencia da voltaxe da inactivación rápida do estado estacionario non cambia en Na_v1.1–Na_v1.4, pero a inactivación rápida do estado estacionario en Na_v1.5 está despolarizada. Por tanto, entre as canles de sodio que foron estudadas ata agora, a Na_v1.4 é o subtipo que é menos sensible aos protóns e a Na_v1.5 é o que máis.^[59]