Receptor da insulina
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
O receptor da insulina (IR) é un receptor transmembrana (codificado en humanos no xene INSR do cromosoma 19), que é activado pola insulina, o IGF-I e o IGF-II e pertence á gran clase do receptor tirosina quinase.[1] Metabolicamente, o receptor da insulina xoga un papel clave na regulación da homeostase da glicosa; un proceso funcional que baixo condicións dexenerativas pode orixinar diversas manifestacións clínicas como a diabetes e o cancro.[2][3] A sinalización feita pola insulina controla o acceso á glicosa sanguínea das células do corpo. Cando o nivel de insulina cae, especialmente nas persoas cunha alta sensibilidade á insulina, as células do corpo só poden ter acceso a lípidos, que non requiren transporte a través das membranas. Así, nesta vía, a insulina é tamén o regulador clave do metabolismo das graxas. Bioquimicamente, o receptor da insulina está codificado por un só xene, chamado INSR, cuxo transcrito sofre un empalme alternativo orixinando as isoformas IR-A ou IR-B.[4] As modificacións postraducionais que lles ocorren augas abaixo a ambas as isoformas causan a formación por corte proteolítico dunha subunidade α e outra β, que se combinan formando un homo ou hetero-dímero para producir un receptor transmembrana da insulina de ≈320 kDa ligado por ponte disulfuro.[4]
Remove ads
Estrutura
Inicialmente, a transcrición con empalme alternativo das variantes derivadas do xene INSR é seguida pola súa tradución para formar dúas posibles isoformas monómeras: IR-A, na cal o exón 11 está excluído, e IR-B, na cal o exón 11 está incluído. A inclusión do exón 11 ten como resultado a adición de 12 aminoácidos augas arriba do sitio de corte proteolítico da protease furina intrínseca.
Despois da dimerización do receptor e do corte proteolítico nas cadeas α- e β, os 12 aminoácidos adicionais que seguen presentes no C-terminal da cadea α (designados αCT) son a rexión que se predí influencia a interacción receptor–ligando.[5]
Cada monómero está organizado estruturalmente en 8 dominios constituídos por: un dominio de repeticións ricas en leucina (L1, residuos 1–157), unha rexión rica en cisteínas (CR, residuos 158–310), un dominio adicional rico en leucina (L2, residuos 311–470), tres dominios de fibronectina tipo III; FnIII-1 (residuos 471–595), FnIII-2 (residuos 596–808) e FnIII-3 (residuos 809–906). Ademais, hai un dominio inserido (ID, residuos 638–756) situado en FnIII-2, que contén o sitio de corte da furina α/β, no cal a proteólise orixina os dominios IDα e IDβ. Dentro da cadea β, augas abaixo do dominio FnIII-3 encóntrase a hélice transmembrana (TH) e a rexión xustamenbrana intracelular (JM), xusto augas arriba do dominio catalítico de tirosina quinase intracelular (TK), responsable das subseguintes vías de sinalización intracelulares.[6]
Despois do corte dos monómeros formando as cadeas α e β, prodúcese unha hetero ou homodimerización do receptor, na que as cadeas de cada monómero se manteñen unidas covalentemente por unha soa ponte disulfuro, mentres que os dous monómeros que forman o dímero están unidos por dúas pontes disulfuro entre as cadeas α. A estrutura global tridimensional ectodominio, posúe catro sitios para a unión de ligandos, lembra un V invertido, con cada monómero rotado aproximadamente dúas veces arredor dun eixe que corre paralelo ao V invertido e os dominios L2 e FnIII-1 de cada monómero forman o ápice do V invertido.[6][7]
Remove ads
Unión de ligandos
Os ligandos endóxenos do receptor da insulina son a insulina, o IGF-I e o IGF-II. Usando a criomicroscopia electrónica de transmisión (cryo-EM) pódense observar os cambios conformacionais estruturais despois da unión da insulina. A unión do ligando ás cadeas α do ectodominio dímero do IR faino cambiar desde unha forma de V invertido a unha conformación en T, e este cambio propágase estrcturalmente aos dominios transmembrana, os cales se achegan, causando finalmente a autofosforilación de varios residuos de tirosina do dominio TK intracelular da cadea β.[8] Estes cambios facilitan o recrutamento de proteínas adaptadoras específicas como as proteínas substrato do receptor de insulina (IRS) ademais de SH2-B (Src Homoloxía 2 - B ), APS e proteín fosfatases, como PTP1B, promovendo finalmente procesos augas abaixo que afectan á homeostase da glicosa sanguínea.[10]
Falando estritamente as relacións entre o IR e o ligando mostran propiedades alostéricas complexas. Isto observouse co uso de gráficos Scatchard que identificaron que as medidas da razón do IR unido a ligando respecto ao non unido non seguían unha relación linear respecto dos cambios na concentración de IR unido a ligando, o que suxería que o IR e o seu ligando teñen unha relación de unión cooperativa.[11] Ademais, a observación de que a velocidade de disociación IR-ligando se acelera coa adición de ligando non unido implica que a natureza desta cooperación é negativa, ou dito doutra maneira, que a unión inicial do ligando ao IR inhibe posteriores unións ao seu segundo sitio activo, mostrando unha inhibición alostérica.[11]
Estes modelos establecen que cada monómero IR posúe dous sitios de unión á insulina; o sitio 1, que se une á superficie de unión "clásica" da insulina consta dos dominios L1 e αCT, e o sitio 2, que consta de bucles na zona de unión de FnIII-1 e FnIII-2 predícese que se une ao "novo" sitio de unión da insulina de cara hexámera.[1] Como cada monómenro contribúe ao ectodominio IR mostra unha complementariedade tridimensional "especular", o sitio 1 N-terminal dun monómero acaba quedando en fronte o sitio 2 C-terminal do segundo monómero, e isto tamén ocorre en cada complemento especular de cada monómero (o lado oposto da estrutura ectodominio). A literatura científica actual distingue o sitios de unión do complemento designando a nomenclatura do sitio 1 do segundo monómero e do sitio 2 como ou ben sitio 3 e sitio 4 ou ben sitio 1' e sitio 2', respectivamente.[1][10] Estes modelos afirman que cada IR pode unirse a unha molécula de insulina (a cal ten dúas superficies de unión) en 4 lugares, que son os sitios 1, 2, (3/1') ou (4/2'). Como cada sitio se enfronta proximalmente co sitio 2, pola unión da insulina a un sitio específico, predise que ocorren enlaces cruzados por medio do ligando entre monómeros (é dicir, como [monómero 1 Sitio 1 - Insulina - monómero 2 Sitio (4/2')] ou como [monómero 1 Sitio 2 - Insulina - monómero 2 sitio (3/1')]). De acordo co modelo matemático actual da cinética da unión IR-insulina, hai dúas importantes consecuencias do establecemento de enlaces cruzados da insulina: 1) que pola observación anterior de que hai cooperación negativa entre o IR e o seu ligando, a subseguinte unión do ligando ao IR é reducida, e 2) que a acción física de establecer enlaces cruzados causa que o ectodominio adopte a conformación que cómpre para que se produzan os eventos de fosforilación da tirosina intracelulares (é dicir, estes eventos serven como requirimentos para a activación do receptor e o mantemento final da homeostase da glicosa sanguínea).[10]
Aplicando criomicroscopia electrónica (cryo-EM) e simulacións de dinámica molecular do receptor reconstituído en nanodiscos, visualizouse a estrutura de todo o ectodominio dímero do receptor da insulina con catro moléculas de insulina unidas, confirmando así e mostrando directamente os sitios de unión bioquimicamente preditos.[9]
Agonistas
Identificáonse varios agonistas do receptor da insulina que son pequenas moléculas.[12]
Remove ads
Vía de transdución de sinais
O receptor da insulina é un tipo de receptor de tirosina quinase, no cal a unión dun ligando agonista desencadea a autofosforilación de residuos de tirosina, na que cada subunidade fosforila á súa compañeira. A adición de grupos fosfato xera un sitio de unión para o substrato do receptor de insulina (IRS-1), que é despois activada por medio de fosforilación. O IRS-1 activado inicia a vía de transdución de sinais e únese á fosfoinosítido 3-quinase (PI3K), causando á súa vez a súa activación. Este despois cataliza a conversión do fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3). O PIP3 actúa como segundo mensaxeiro e induce a activación do fosfatidilinositol dependente de proteína quinase, que despois activa varias outras quinases, especialmente a proteína quinase B, (PKB, tamén coñecida como Akt). A PKB desencadea a translocación de vesículas que conteñen o transportador de glicosa (GLUT4) á membrana plasmática, por medio da activación de proteínas SNARE, para facilitar a difusión da glicosa na célula. A PKB tamén fosforila e inhibe a glicóxeno sintase quinase, que é un encima que inhibe a glicóxeno sintase. Por tanto, a PKB actúa iniciando o proceso da glicoxénese, que finalmente reduce a concentración de glicosa sanguínea.[13]
Transdución de sinais da insulina
Efecto da insulina sobre a captación e metbolismo da glicosa. A insulina únese ao seu receptor (1), ao cal á súa vez dá inicio a moitos cadoiros de activación de proteínas (2). Estes inclúen: translocación do transportador Glut-4 á membrana plasmática e influxo de glicosa (3), síntese de glicóxeno (4), glicólise (5), e síntese de ácidos graxos (6).
Transdución de sinais da insulina. Ao final do proceso de transdución, a proteína activada únese ao PIP2 incrustado na membrana.
Función
Regulación da expresión xénica
O IRS-1 activado actúa como un segundo mensaxeiro dentro da célula para estimular a transcrición de xenes regulados pola insulina. Primeiro, a proteína Grb2 únese ao residuo P-Tyr do IRS-1 no seu dominio SH2. O Grb2 pode despois unirse a SOS, que á súa vez cataliza a substitución do GDP unido por GTP sobre a proteína Ras, unha proteína G. Esta proteína empeza despois un cadoiro de fosforilación, culminando na activación da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK), que entra no núcleo e fosforila varios factores de transcrición nucleares, como Elk1.
Estimulación da síntese de glicóxeno
A síntese de glicóxeno tamén é estimulada polo receptor da insulina por medio do IRS-1. Neste caso, é o dominio SH2 da PI-3 quinase (PI-3K) que se une ao P-Tyr do IRS-1. Unha vez activado, a PI-3K pode converter o lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). Isto activa indirectamente a proteína quinase PKB (Akt) por fosforilación. A PKB fosforila entón varias proteínas diana, incluíndo a glicóxeno sintase quinase 3 (GSK-3). A GSK-3 é responsable de fosforilar (e así desactivar) a glicóxeno sintase. Cando GSK-3 é fosforilada, queda desactivada, e isto impide desactivar a glicóxeno sintase. Desta maneira dando todos estes rodeos, a insulina incrementa a síntese de glicóxeno.
Degradación da insulina
Unha vez que unha molécula de insulina atracou no seu receptor e efectuou a súa acción, pode ser liberada de novo no ambiente extracelular ou pode ser degradada pola célula. A degradación implica normalmente a endocitose do complexo do receptor da insulina seguida da acción do encima que degrada a insulina. A maioría das moléculas de insulina son degradadas polas células do fígado. Estimouse que unha molécula de insulina típica se degrada finalmente uns 71 minutos despois da súa liberación inicial na circulación.[14]
Sistema inmunitario
Ademais da función metabólica, os receptores da insulina tamén se expresan nas células inmunitarias, como os macrófagos, as células B e as T. Nas células T, a expresión dos receptores da insulina é indetectable durante o estado de repouso pero é regulada á alza pola activación do receptor de células T (TCR). De feito, a insulina cando se subministra exoxenamente promove in vitro a proliferación de células T en modelos animais. A sinalización do receptor de insulina é importante para maximizar o efecto potencial das células T durante a infección aguda e a inflamación.[15][16]
Remove ads
Patoloxía
A principal actividade de activación do receptor de insulina é inducir a captación da glicosa. Por esta razón a "insensibilidade á insulina" ou unha diminución da sinalización do receptor da insulina, orixina a diabetes mellitus tipo 2, no que as células son incapaces de captar a glicosa e o resultado é a hiperglicemia (un incremento na glicosa circulante), e todas as secuelas que se producen como resultado da diabetes.
Os pacientes con resistencia á insulina poden mostar acantose nigricans.
Describíronse algúns pacientes con mutacións homocigotas no xene INSR, que causa a síndrome de Donohue ou leprechaunismo (polo trasno irlandés leprechaun). Este trastorno autosómico recesivo ten como resultado un receptor da insulina totalmente non funcional. Estes pacientes teñen orellas en posición baixa, a miúdo protuberantes, nariz ancho, beizos grosos e grave retardo do crecemento. Na maioría dos casos, o prognóstico destes pacientes é moi malo, xa que adoitan morrer no primeiro ano de vida. Outras mutacións do mesmo xene causan a, menos grave, síndrome de Rabson-Mendenhall, cuxos pacientes teñen dentes caracteristicamente anormais, xinxivas hipertróficas e agrandamento da glándula pineal. Ambas as enfermidades presentan flutuacións do nivel de glicosa: despois dunha comida empeza sendo moi alta, pero despois baixa rapidamente ata niveis anomalmente baixos.[17] Outras mutacións xenéticas do xene do receptor da insulina pode causar resistencia á insulina grave.[18]
Remove ads
Interaccións
O receptor da insulina presenta interaccións con:
Notas
Véxase tamén
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads