XRCC1

A proteína de reparación do ADN XRCC1 (X-ray repair cross-complementing protein 1) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene XRCC1 do cromosoma 19. A XRCC1 está implicada na reparación do ADN na cal forma un complexo coa ADN ligase III. Non ten actividade encimática, senón que funciona como proteína armazón á que se unen outras proteínas.

PDB 1cdz
XRCC1
Identificadores
Símbolo	XRCC1
Símbolos alt.	RCC, X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1, X-ray repair cross complementing 1
Entrez	7515
OMIM	194360
RefSeq	NP_006288.2
UniProt	P18887
Outros datos
Locus	Cr. 19 :(43.54 – 43.58 Mb)

Función

XRCC1
Identificadores
Símbolo	?
Pfam	PF01834
Pfam clan	CL0202
InterPro	IPR002706
SCOPe	1xnt / SUPFAM
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

A XRCC1 está implicada na reparación eficiente de roturas de febra simple no ADN orixinadas pola exposición á radiación ionizante e a axentes alquilantes. Esta proteína interacciona coa ADN ligase III, polimerase beta e poli(ADP-ribosa) polimerase para participar na vía de reparación por escisión de bases. Pode xogar un papel no procesamento do ADN durante a meioxénese e recombinación en células da liña xerminal. Un raro polimorfismo microsatélite nese xene está asociado co cancro en pacientes con varias radiosensibilidades.^[1]

A proteína XRCC1 non ten actividade encimática, pero actúa como proteína de armazón que interacciona con moitos encimas de reparación. O armazón permite que estes encimas de reparación leven a cabo os seus pasos encimáticos na vía de reparación do ADN. A XRCC1 está implicada na reparación de roturas de febra simple, reparación por escisión de bases e reparación por escisión de nucleótidos.^[2]

Segundo London,^[2] a proteína XRCC1 ten tres dominios globulares conectados por dous segmentos enlazadores (linker) de ~150 e 120 residuos. O dominio N-terminal da XRCC1 únese á ADN polimerase beta, o dominio BRCT C-terminal interacciona coa ADN ligase III alfa e o dominio central contén un motivo de unión poli(ADP-ribosa). Este dominio central permite o recrutamento de XRCC1 á ADP-ribosa polimérica que se forma sobre a PARP1 despois de que PARP1 se una ás roturas de febra simple. O primeiro segmento enlazador contén unha secuencia de localización nuclear e tamén ten unha rexión que interacciona coa proteína de reparación do ADN REV1, e REV1 recruta polimerases translesión. O segundo segmento enlazador ou linker interacciona coa polinucleótido quinase fosfatase (PNKP) (que procesa os extremos rotos do ADN durante a reparación por escisión de bases), coa aprataxina (activa na reparación de roturas de febra simple do ADN e a unión de extremos non homólogos) e cunha terceira proteína designada factor similar á PNKP e á aprataxina.

A XRCC1 ten un papel esencial na reparación por unión de extremos mediada por microhomoloxía (MMEJ) das roturas de dobre febra. A MMEJ é unha vía de reparación do ADN moi tendente ao erro, que orixina mutacións por deleción. A XRCC1 é unha das 6 proteínas necesarias para esta vía.^[3]

Sobreexpresión de XRCC1 no cancro

A XRCC1 sobreexprésase no carcinoma de pulmón de células non pequenas,^[4] e mesmo a maior nivel en ganglios linfáticos metastáticos dese tipo de cancro.^[5]

Subexpresión de XRCC1 no cancro

A deficiencia en XRCC1, debido a estar en heterocigose para un xene XRCC1 mutado que codifica unha proteína XRCC1 truncada, suprime o crecemento tumoral en ratos.^[6] Baixo tres condicións experimentais para inducir tres tipos de cancro (cancro de colon, melanoma ou cancro de mama), os ratos heterocigotos para esta mutación XRCC1 tiñan un volume tumoral ou un número de tumores substancialmente menor que os ratos de tipo silvestre que sufriron o mesmo tratamento carcinoxénico.

Comparación con outros xenes de reparación do ADN no cancro

Os cancros son moi a miúdo deficientes na expresión dun ou máis xenes de reparaciópn do ADN, pero a sobreexpresión de xenes de reparación do ADN é menos usual no cancro.^[7][7] A reparación MMEJ mediada por XRCC1 é directamente mutaxénica, polo que neste caso, a sobreexpresión, en vez da subexpresión, aparentemente conduce ao cancro. A redución da reparación MMEJ mediada polo XRCC1 mutaxénico reduce a progresión do cancro.

Estrutura

A estrutura en solución de RMN do dominio N-terminal de XRCC1 (Xrcc1 NTD) mostra que o núcleo estrutural é un sándwich beta con febras beta conectadas por bucles, tres hélices e dúas curtas follas beta de dúas febras en cada lado da conexión. O Xrcc1 NTD únese especificalmente a roturas de febra simple do ADN (con ocos e amosegas) e a un complexo da ADN beta polimerase.^[8]

Interaccións

XRCC1 presenta interaccións con:

• APEX1,^[9]
• APTX,^[10][11]
• OGG1,^[12]
• PARP2,^[13]
• PCNA,^[14]
• PNKP,^[15][16]
• POLB,^{[14][17][18][19]} e
• PARP1.^[11][20]