PARP1

A PARP1 ou poli(ADP-ribosa) polimerase 1, tamén chamada NAD⁺ ADP-ribosiltransferase 1 ou poli(ADP-ribosa) sintase 1 é un encima que nos humanos está codificado polo xene PARP1 situado no cromosoma 1.^[1] É un dos encimas da familia da PARP.

PDB 1uk0
PARP1
Identificadores
Símbolo	PARP1
Símbolos alt.	ADPRT, ADPRT 1, ADPRT1, ARTD1, PARP, PARP-1, PPOL, pADPRT-1, poli(ADP-ribosa) polimerase 1
Entrez	142
RefSeq	NP_001609.2
UniProt	P09874
Outros datos
Locus	Cr. 1 :(226.36 – 226.41 Mb)

Función

A PARP1 actúa:

• Modificando proteínas nucleares por poli ADP-ribosilación.
• En conxunción con BRCA, o cal actúa sobre febras dobres de ADN. Os membros da familia da PARP actúan sobre febras simples de ADN, pero cando falta BRCA, a PARP encárgase tamén do traballo desta (no contexto da reparación do ADN).

A PARP1 está implicda en:

• Diferenciación, proliferación, e transformación tumoral.
• Recuperación normal ou anormal dos danos no ADN.
• É importante na reparación por escisión de bases na ruta da anemia de Fanconi, polo que a súa inhibición pode ser un potencial tratamento.^[2]
• A patofisioloxía da diabete tipo I.^[3]

A PARP1 é activada por:

• A bacteria Helicobacter pylori no desenvolvemento e proliferación de cancro gástrico.^[4]

Papel na reparación de danos no ADN

A PARP1 ten unha función da reparación das roturas de febra simple no ADN. Se realizamos un knock-down dos niveis intracelulares de PARP1 usando un ARN interferente pequeno ou inhibindo a actividae da PARP1 cunha pequena molécula, isto causa a redución da reparación das roturas de febra simple. En ausencia de PARP1, cando se encontra unha destas roturas durante a replicación do ADN, a forcada de replicación queda atascada, e acumúlanse roturas de dobre febra no ADN. Estas roturas de dobre febra son reparadas por recombinación homóloga, un mecanismo de reparación xeralmente libre de erros. Por esta razón, as células que carecen de PARP1 mostran un fenotipo hiperrecombinaxénico (por exemplo, un incremento da frecuencia de recombinación homóloga),^[5][6][7] o cal foi observado en vivo en ratos.^[8] Deste xeito, se a vía da recombinación homóloga está funcionando, os mutantes nulos de PARP1 (células nas que non funciona PARP1) non mostran un fenotipo enfermo, e, de feito, os ratos knock-out para PARP1 non mostran fenotipo negativo nin incremento da incidencia da formación de tumores.^[9]

Sobreexpresión da PARP1 no cancro

A PARP1 é un dos seis encimas necesarios para a vía de reparación do ADN tendente ao erro da unión de extremos mediada por microhomoloxía (MMEJ).^[10] A MMEJ está sociada con frecuentes anormalidades cromosómicas, como delecións, translocacións, inversións e outros complexos rearranxos cromosómicos. Cando a PARP1 é regulada á alza, increméntase a MMEJ, causando inestabilidade xenómica.^[11] Nas leucemias con tirosina quinase activada a PARP1 está regulada á alza e a MMEJ increméntase.^[11]

A PARP1 tamén se sobreexpresa cando a súa rexión promotora do sitio ETS é hipometilada epixeneticamente, e isto contribúe á progresión do cancro endometrial,^[12] cancro de ovario con BRCA mutado,^[13] e cancro de ovario seroso con BRCA mutado.^[14]

A PARP1 tamén se sobreexpresa noutros cancros, como o neuroblastoma,^[15] tumores testiculares e doutras células xerminais,^[16] sarcoma de Ewing,^[17] linfoma maligno,^[18] cancro de mama,^[19] e cancro de colon.^[20]

Os cancros son moi a miúdo deficientes na expresión dun ou máis xenes de reparación do ADN, pero a sobreexpresión dun xene de reparación do ADN é menos usual no cancro. Por exemplo, polo menos 36 encimas de reparación do ADN, cando son mutacionalmente defectivos nas células da liña xerminal, causan un incremento do risco de padecer cancro (síndromes de cancro hereditarios ou familiares).^[21] De xeito similar, atopáronse frecuentemente polo menos 12 xenes de reparación do ADN que son reprimidos epixeneticamente nun ou máis cancros.^[21] Normalmente, a expresión deficiente dun encima de reparación do ADN orixina un incremento dos danos no ADN non reparados, que por medio de erros de replicación (ver síntese translesión), causan mutacións e cancro. Porén, a reparación pola vía MMEJ mediada pola PARP1 é moi inexacta, polo que neste caso, é a sobreexpresión, en vez da subexpresión, a que aparentemente conduce ao cancro.

Interacción con BRCA1 e BRCA2

Tanto BRCA1 coma BRCA2 son polo menos parcialmente necesarios para que funcione a vía da recombinación homóloga. As células que son deficientes en BRCA1 ou BRCA2 son moi sensibles á inhibición da PARP1 ou ao seu knock-down, o que ten como resultado a morte celular por apoptose, en claro contraste coas células que polo menos teñen unha copia funcional de BRCA1 e BRCA2. Moitos cancros de mama teñen defectos na vía de reparación recombinacional homóloga de BRCA1/BRCA2 debido a mutacións en BRCA1 ou BRCA2, ou outros xenes esenciais da vía (estes últimos denominados cancros "con BRCA" ou "BRCAness"). Hipotetízase que os tumores "con BRCA" son moi sensibles aos inhibidores de PARP1, e demostrouse en ratos que estes inhibidores poden impedir que os xenoenxertos deficientes en BRCA1/2 se convertan en tumores e erradicar os tumores que se formaran previamente a partir de ditos xenoenxeertos deficientes en BRCA1/2.

Aplicación á terapia do cancro

Hipotetízase que os inhibidores de PARP1 poden ser terapias moi efectivas para cancros "con BRCA" ("BRCAness"), debido á alta sensibilidade dos tumores ao inhibidor e á falta de efectos deletéreos sobre as restantes células sas con vías de recombinación homóloga de BRCA funcionais. Isto é unha diferenza con respecto ás quimioterapias funcionais, que son moi tóxicas para todas as células e poden inducir danos no ADN en células sas, orixinando unha xeración secundaria de cancro.^[22][23]

Envellecemento

A actividade PARP (que se debe principalmente a PARP1) medida en leucocitos mononucleares permeabilizados de trece especies de mamíferos (rata, coello de Indias, coello, mono tití, ovellas, porcos, vacas, chimpancés pigmeos, cabalos, burros, gorilas, elefantes e homes) correlaciónase cunha duración da vida máxima nesas especies.^[24] As liñas de células linfoblastoides establecidas a partir de mostras sanguíneas humanas de persoas de idade centenaria teñen unha actividade de PARP significativamente maior que as liñas de individuos máis novos (de 20 a 70 anos de idade).^[25] A proteína Wrn é deficiente en persoas con síndrome de Werner, un trastorno humano de envellecemento prematuro. A PARP1 e as proteínas Wrn forman parte dun complexo implicado no procesamento de roturas no ADN.^[26] Estes descubrimentos indican unha ligazón entre a lonxevidade e a capacidade de reparación do ADN mediado pola PARP. Ademais, estas observacións suxiren que a actividade de reparación da PARP contribúe á lonxevidade dos mamíferos, o que é consistente coa teoría do envellecemento por danos no ADN.^[27]

A PARP1 parece ser a diana principal do resveratrol por medio da súa interacción coa tirosil ARNt sintetase (TyrRS).^[28]

Interaccións

A PARP1 presenta interaccións con:

• APTX,^[29][30]
• MYBL2^[31]
• RELA,^[32]
• P53,^[29][33]
• POLA1,^[34]
• POLA2,^[34]
• XRCC1,^[29][35] e
• ZNF423.^[36]