քիմիական միացություն From Wikipedia, the free encyclopedia
Մետոտրեքսատ, հայտնի նաև որպես ամետոպտերին, քիմիոթերապիայի բաղկացուցիչ մաս և իմունային համակարգը ճնշող դեղամիջոց[2]։ Այն օգտագործվում է քաղցկեղի, աուտոիմուն հիվանդությունների, արտարգանդային հղիության և հղիության ընդհատման համար[2]։ Կիրառվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի, լեյկոզների, թոքի քաղցկեղի, լիմֆոմանների, օստեոսարկոմաների[2], իսկ աուտոիմուն հիվանդություններից՝ պսորիազի, ռևմատոիդ արթրիտի և Կրոնի հիվանդության բուժման ժամանակ[2]։ Կարող է տրվել օրալ կամ ներերակային ճանապարհով[2]։
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ | |
---|---|
Կենսամատչելիություն | 60% փոքր դեղաչափի դեպքում և ավելի քիչ մեծ դեղաչափերի ժամանակ[1] |
Սպիտակուցով կապում | 35-50% (մետոտրեքսատ), 91-93% (7-հիդրօքսիմետոտրեքսատ) |
Նյութափոխանակություն | Լյարդային և ներբջջային |
Կիսատրոհման պարբերություն | 3-10 ժամ փոքր դեղաչափերի և 8-15 ժամ մեծ դեղաչափերի ժամանակ |
Դուրսբերում | Մեզի (80-100%) և արտաթորանքի (աննշան քանակ) օգնությամբ |
Նույնացուցիչներ | |
CAS համար | 59-05-2 |
PubChem CID | 126941 |
DrugBank | DB00563 |
CompTox Dashboard (EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.000.376 |
Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, հոգնածությունը, ջերմությունը, վարակների նկատմամբ բարձր ընկալունակությունը, լեյկոպենիան և բերանի լորձաթաղանթի վնասումը[2]։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից հանդիպում են լյարդի և թոքերի հիվանդությունները, լիմֆոման և մաշկի ցանավորումը[2]։ Կողմնակի բարդությունների ժամանակին հայտանաբերման համար, երկարաժամկետ բուժման ժամանակ, հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ[2]։ Ապահով չէ կիրառել կրծքով կերակրման ժամանակ[2]։ Այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամների հետ կապված խնդիրներ, պետք է վերանայել պրեպարատի դեղաչափը և անհրաժեշտության դեպքում իջեցնել քանակը[2]։
Մետոտրեքսատն առաջին անգամ սինթեզվել է 1947 թվականին, օգտագործվել է քաղցկեղի բուժման նպատակով, քանի որ եղել է քիչ տոքսիկ[3]։ 1956-ից կիրառվել է մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման մեջ[4]։ Գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության WHO Model List of Essential Medicines-ում (Հիմնական դեղամիջոցների ցուցակ), որպես բժշկության մեջ ամենաարդյունավետ, անվտանգ դեղամիջոց[5]։ Հանդիսանում է մատչելի դեղորայք[2]։ 2014 թվականի դրությամբ զարգացող երկրներում նրա մեկ օրվա դեղաչափի արժեքը տատանվում է 0,06-ից 0,36 ԱՄՆ դոլլար միջակայքում[6]։ ԱՄՆ-ում բուժման մեկ ամսվա արժեքը կազմում է 25-ից 50 ԱՄՆ դոլլար[7]։
Մետոտրեքսատը, առանձին կամ համակցված այլ դեղամիջոցների հետ, շարունակվում է օգտագործվել քիմիոթերապիայի մեջ։ Արդյունավետ է կրծքագեղձի, թոքի, գլխի և պարանոցի, միզապարկի քաղցկեղների, լեյկեմիաների, լիմֆոմաների, օստեոսարկոմաների, տրոֆոբլաստիկ նեոպլազմաների բուժման ժամանակ[2]։
Օգտագործվում է, որպես Հիվանդության ընթացքը փոփոխող հակառևմատիկ դեղամիջոց (Disease-modifying antirheumatic drugs `DMARDs) աուտոիմուն հիվանդությունների՝ ռևմատոիդ արթրիտի, յուվենիլ դերմատոմիոզիտի, պսորիազի, պսորիատիկ արթրիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի, սարկոիդոզի, Կրոնի հիվանդության[8], էկզեմայի և մի շարք վասկուլիտների բուժման ժամանակ[9][10]։ Բարձր տոլերանտության պատճառով, մետոտրեքսատը հանդիսանում է առաջին ընտրության դեղամիջոց ռևմատոիդ արթրիտի համար։ Շաբաթական դեղաչափերը արդյունավետ են 12-ից 52 շաբաթ տևողությամբ թերապիայի ժամանակ։ Կողմնակի ազդեցությունների հետևանքով, բարձր են բուժման դադարեցման դեպքերը՝ մինչև 16%[11]։ Թեպետ աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման ժամանակ մետոտրեքսատն օգտագործվում է փոքր դեղաչափերով, սակայն կողմնակի ազդեցություններից մազաթափությունը, սրտխառնոցը, գլխացավերը և մաշկի պիգմենտավորումը հաճախ են հանդիպում[9][12][13]։ Բավարար հսկողության պայմաններում, ռևմատոիդ արթրիտով հիվանդների շրջանում, մետոտրեքսատի կիրառումը համակցված ՈՍՀԲԴ-ների հետ անվտանգ է[14]:Բազմաթիվ հետազոտությունները պարզել են, որ թեպետ ռևմատոիդ արթրիտով ոչ բոլոր հիվանդների մոտ է լինում բուժման դրական արդյունք, սակայն հետազոտվողների մեծամասնության մոտ, մետոտրեքսատի մեկ տարի և ավելի կիրառումից հետո դիտվել է ցավի մեղմացում, գործունակության բարձրացում, հոդերի այտուցվածության իջեցում[15]։ Ռենտգեն հետազոտությունները ցույց են տվել հիվանդության զարգացման դանդաղում իսկ 30%-ի շրջանում դիտվել է ռեմիսիա՝ կլինիկական առողջացում։ Այն անձանց շրջանում, ովքեր բուժվել են մետոտրեքսատի օգնությամբ, նկատվել է սիրտանոթայնին հիվանդությունների՝ միոկարդի ինֆարկտի զարգացման ավելի ցածր հաճախականություն[16]։
Արդյունավետ է մետոտրեքսատի կիրառումը խոցային կոլիտի ժամանակ, համակցված ՈւՆԳ ինհիբիտորների՝ ինֆլիքսիմաբի հետ[17]։
Օգտագործվում նաև ցրված սկլեռոզի բուժման ժամանակ[2]։
Մետոտրեքսատը առաջացնում է վիժում և միզոպրոստոլի հետ համակցված կիրառվում է փոքր ժամկենտներում հղիության արհեստական ընդհատման համար։ Արդյունավետ է արտարգանդային հղիության ժամանակ և կանխում է ֆալոպյան փողի պատռվածքը[2][18]։ Դիլատացման և կյուռետաժի հետ մեկտեղ օգտագործվում է բշտիկային զանգվածի բուժման ժամանակ։
Մետոտրեքսատը կարող է ներմուծվել մարսողական ճանապարհով կամ ներարկման (միջմկանային, ներերակային, ինտրատեկալ կամ ենթամաշկային) օգնությամբ[2]։ Թունայնությունը լիմիտավորելու համար, դեղաչափերը սովորաբար տրվում են շաբաթը մեկ անգամ[2]։ Պարբերաբար անհրաժեշտ է կատարել արյան ընդհանուր քննություն, լյարդի ֆունկցիոնալ թեստեր և չափել կրեատինինի մակարդակը[2]։ Կրեատինինի մակարդակի որոշումը խորհուրդ է տրվում կատարել 2 ամիսը մեկ[2]։
Առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝
Մեծ դոզաներին բնորոշ է մաշկի ախտահարումը[19]։
Մետոտրեքսատն ունի տերատոգեն ազդեցություն (հղիության վրա ազդեցություն ունեցող դեղամիջոցների X կատեգորիա), հետևաբար խորհուրդ չի տրվում այն կիրառել ո՛չ հղիությունից առաջ, ո՛չ հղիության ընթացքում և ո՛չ էլ կրծքով կերակրման ժամանակ[20]։
Տվյալներ կան ինտրատեկալ (անմիջապես ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ) ներմուծման ժամանակ միելոպաթիաների և լեյկոէնցեֆալոպաթիաների զարգացման մասին։ Մետոտրեքսատը, անցնելով արյուն-ուղեղային պատնեշը և թափանցելով գլխուղեղ, նեյրոտոքսիկության շնորհիվ կարող է բերել կեղևի վնասման և հիշողության կորստի[21]։ Քաղցկեղով հիվանդները, ովքեր երկար ժամանակ ստանում են դեղամիջոցը, հաճախ անվանում են այս ազդեցությունը «քիմիական ուղեղ» կամ «քիմիական մառախուղ»[21]։
Պենիցիլինը կարող է նվազեցնել մետոտրեքսատի էլիմինացիան, բերելով թունայնության բարձրացման[2]։ Միասին օգտագործման պայմաններում հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ։ Ամինոգլիկոզիդները, նեոմիցինը և պարոմոմիցինը նվազեցնում են մետոտրեքսատի ներծծումը ստամոքսաղիքային ուղուց[22]։ Պրոբենեցիդներն ընկճում են արտազատումը, նույնպես բարձրացնելով թունայնությունը։ Տրիմետոպրիմի և ռետինոիդների հետ զուգակցման դեպքում մեծանում է հեպատո- և հեմատոտոքսիկությունը։ Այլ իմունոսուպրեսանտներից օրինակ՝ ցիկլոսպորինը, պոտենցում է մետոտրեքսատի հեմատոլոգիական ազդեցությունը[22]։ Մի շարք դեպքերի ուսումնասիրության հիման վրա հաստատվել է նաև, որ ՈՍՀԲԴ-ների հետ զուգակցումը կարող է բերել մահվան[22]։ Հաստատված է ազոտի ենթօքսիդի և մետոտրեքսատի պոտենցված հեմատոտոքսիկ ազդեցությունը[22]։ Պրոտոնային պոմպի արգելակիչները՝ օմեպրազոլը և հակացնցումային վալպրոյաթթուն պլազմայում բարձրացնում են մետոտրեքսատի կոնցենտրացիան, բերելով նեֆրոտոքսիկության[22]։
Մետոտրեքսատը հակաֆոլաթթվային տիպի մետաբոլիտ է։ Նա ազդում է քաղցկեղի և ռևմատոիդ արթրիտի վրա երկու տարբեր մեխանիզմների օգնությամբ։
Քաղցկեղի ժամանակ մրցակցային մեխանիզմով ճնշում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային (DHFR)՝ տետրահիդրոֆոլաթթվի սինթեզին մասնակցող ֆերմենտին[23][24]։ Մետոտրեքսատի խնամակցությունը դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի նկատմամբ, ի տարբերություն ֆոլաթթվի, մոտ 1000 անգամ ավելի մեծ է։ Դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազան կատալիզում է դիհիդրոֆոլաթթվի փոխակերպումը ակտիվ տետրահիդրոֆոլաթթվի[23]։ Ֆոլաթթուն անհրաժեշտ է նուկլեոզիդ թիմիդինի de novo սինթեզի համար, որը մտնում է ԴՆԹ-ի կազմության մեջ[23]։ Բացի դրանից, ֆոլաթթուն էսենցիալ է պուրինային, պիրիմիդինային հիմքերի սինթեզի մեջ և առանց նրա այս գործընթացը ճնշվում է։ Այսպիսով մետոտրեքսատը ճնշում է ԴՆԹ-ի, ՌՆԹ-ի, թիմիդիլատների և սպիտակուցների առաջացումը[23]։
Ռևմատոիդ արթրիտի բուժման ժամանակ բացի դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային ճնշելուց, գործում են մի շարք լրացուցիչ մեխանիզմներ։ Պուրինային մետաբոլիզմի ճմշման հետևանքով բարձրանում է ադենոզինի մակարդակը, T բջջիջները ճմշվում են՝ իջնում է ներբջջային ադհեզիոն մոլեկուլների (Intercellular adhesion molecule` ICAMs) էքսպրեսիան, ընտրողաբար տեղի է ունենում B բջիջների down-regulation, CD95 ընկալիչների զգայունության բարձրացում, մեթիլտրանսֆերազայի ակտիվության իջեցում և այս ամենը հանգեցնում է իմունիտետի ճնշման[25][26]։
Մետոտրեքսատի ազդման մեխանիզմներից է նաև ինտերկեյկին 1-բետայի կապումը[27]։
Ֆոլաթթվի անալոգաների զարգացումը խթանվել է բացահայտման միջոցով, որ ֆոլաթթվի նշանակումը վատթարացել է լեյկեմիայի ընթացքը, իսկ առանց ֆոլաթթվի սննդակարգը, ընդհակառակը՝ բարելավվել է հիվանդի վիճակը։ Այդ ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը դեռ հայտնի չէր[28]։
1947 թվականին Սիդնեյ Ֆարբերի գլխավորությամբ հետազոտողների թիմը ցույց տվեց, որ ամետոպտերինը՝ Յելլապրագա Սուբբարաոի կողմից Լեդերլեում ստացված ֆոլաթթվի անալոգը, կարող է բերել սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով հիվանդ երեխաների կլինիկական առողջացման՝ ռեմիսիայի։
1950 թվականին ստեղծվեց ֆոլաթթվի այլ անալոգ՝ մետոտրեքատը (ամեթոպտերին)[29]։ 1956-ին կենդանիների վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ մետոտրեքսատը ավելի արդյունավետ է, քան ամետոպտերինը և այսպիսով վերջինիս կլինիկական կիրառումը դադարեցվեց[30]։
1951-ին Ջեյն Ռայթը ցույց տվեց սոլիդ ուռուցքների ժամանակ մետոտրեքսատի օգտագործումը բերում է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռեմիսիայի[31][32][33]։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.