Proguanil

Proguanil, juga dikenal sebagai klorguanida dan kloroguanida, adalah obat yang digunakan untuk mengobati dan mencegah malaria. Obat ini sering digunakan bersama dengan klorokuin atau atovakuona.^[3][4] Bila digunakan dengan klorokuin, kombinasi ini akan mengobati malaria ringan yang resisten terhadap klorokuin.^[4] Obat ini diminum.^[3]

Proguanil

Data klinis
Nama dagang	Paludrine, dll
Nama lain	klorguanida, kloroguanida[1]
AHFS/Drugs.com	Micromedex Detailed Consumer Information
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	P01BB01 (WHO) P01BB51, P01BB52
Status hukum
Status hukum	℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Pengikatan protein	75%
Metabolisme	Oleh hati (CYP2C19)
Metabolit	sikloguanil dan 4-klorofenilbiguanida
Waktu paruh eliminasi	12–21 jam[2]
Pengenal
Nama IUPAC 1-[amino-(4-kloroanilino)metilidena]-2-propan-2-ilguanidina
Nomor CAS	500-92-5 Y
PubChem CID	4923
DrugBank	DB01131 Y
ChemSpider	4754 Y
UNII	S61K3P7B2V
KEGG	D08428 Y
ChEBI	CHEBI:8455 Y
ChEMBL	ChEMBL1377 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3022794
ECHA InfoCard	100.007.196
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C11H16ClN5
Massa molar	253,73 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Titik leleh	129 °C (264 °F)
SMILES Clc1ccc(NC(=N/C(=N/C(C)C)N)N)cc1
InChI InChI=1S/C11H16ClN5/c1-7(2)15-10(13)17-11(14)16-9-5-3-8(12)4-6-9/h3-7H,1-2H3,(H5,13,14,15,16,17) Y Key:SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Efek sampingnya meliputi diare, sembelit, ruam kulit, rambut rontok, dan gatal-gatal. Karena malaria cenderung lebih parah pada kehamilan, manfaatnya biasanya lebih besar daripada risikonya. Jika digunakan selama kehamilan sebaiknya dikonsumsi dengan asam folat. Kemungkinan besar aman digunakan selama menyusui.^[4] Proguanil diubah oleh hati menjadi metabolit aktifnya (sikloguanil).^[3]

Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[5] Di Amerika Serikat dan Kanada hanya tersedia dalam kombinasi sebagai atovakuona/proguanil.^[6]

Sejarah

Ketika serangan Jepang terhadap Pearl Harbor memulai Perang Dunia II di Pasifik, AS menjadi sangat tertarik pada obat antimalaria dan mendanai program gabungan besar AS-Britania Raya untuk menemukan obat jenis baru yang tidak beracun dan mudah diproduksi. Tim tersebut bergabung dengan tim yang dipimpin oleh Frank Rose di Bagian Bahan Kimia Medis Imperial Chemical Industries (kemudian menjadi Divisi Farmasi, yang akhirnya dipisahkan menjadi Zeneca) di Blackley, yang sebelumnya mengembangkan cara untuk memproduksi mepakrin, obat antimalaria yang dibuat secara eksklusif di Jerman sebelum perang.^[7]

Rose dan rekannya Frank Curd memutuskan untuk berkonsentrasi pada pirimidina karena relatif mudah untuk disintesis, meskipun Dewan Penasihat menyarankan untuk tidak melakukan hal tersebut karena sebagian besar obat antimalaria pada saat itu adalah kuinolin atau akridin. Dengan memeriksa calon turunan 2,4-diaminopiridina dengan rantai samping dasar dan bagian benzenoid satu demi satu, mereka memperhatikan pola geometris dalam analog yang efektif dan bertanya-tanya apakah mereka dapat mereproduksi aktivitas biologis yang menarik dengan molekul yang lebih sederhana, tanpa cincin pirimidina, dan mencoba biguanida (kemudian disebut diguanida) yang akrab dengan Rose karena penelitian sulfonamida sebelumnya dan memberikan hasil yang luar biasa.^[8] Obat ini diperkenalkan oleh ICI pada tahun 1945.

Kegunaan medis

Proguanil digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria pada orang dewasa dan anak-anak, khususnya di daerah di mana malaria Plasmodium falciparum yang resistan terhadap klorokuin telah dilaporkan. Biasanya dikonsumsi bersamaan dengan atovakuona, obat antimalaria lain.^[9]

Obat ini juga efektif dalam pengobatan sebagian besar bentuk P. falciparum yang resistan terhadap berbagai obat; tingkat keberhasilannya melebihi 93%.^[10]

Efek samping

Proguanil umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dan kebanyakan orang tidak mengalami efek samping. Namun, efek samping yang umum termasuk sakit perut, mual, sakit kepala, dan demam. Mengonsumsi proguanil dengan makanan dapat mengurangi efek samping ini.^[11] Proguanil tidak boleh dikonsumsi oleh orang dengan gangguan ginjal berat, wanita hamil, atau wanita yang sedang menyusui anak dengan berat kurang dari 5 kg.^[12] Ada juga laporan peningkatan kadar enzim hati, yang mungkin tetap tinggi hingga 4 minggu setelah pengobatan selesai.^[13]

Mekanisme kerja

Bila digunakan sendiri, proguanil berfungsi sebagai bakal obat. Metabolit aktifnya (sikloguanil) merupakan penghambat reduktase dihidrofolat (DHFR).^[14] Meskipun mamnusia, mamalia, dan parasit menghasilkan DHFR, aktivitas penghambatan sikloguanil khusus untuk DHFR parasit. Enzim ini merupakan komponen penting dari siklus asam folat. Penghambatan DHFR mencegah parasit mendaur ulang dihidrofolat kembali menjadi tetrahidrofolat (THF). THF diperlukan untuk sintesis DNA, sintesis asam amino, dan metilasi; dengan demikian, penghambatan DHFR menghentikan proses ini.^[10]

Proguanil menampilkan sinergisme bila digunakan dalam kombinasi dengan atovakuona antimalaria. Mekanisme kerja ini berbeda dengan saat proguanil digunakan sebagai agen tunggal. Dalam hal ini, diperkirakan tidak berfungsi sebagai penghambat DHFR. Penambahan proguanil telah terbukti mengurangi resistensi terhadap atovakuona dan meningkatkan kemampuan atovakuona untuk memicu kaskade apoptosis mitokondria.^[15] Hal ini biasanya disebut sebagai "runtuhnya potensi membran mitokondria."^[16] Proguanil menurunkan konsentrasi efektif atovakuona yang diperlukan untuk meningkatkan permeabilitas membran mitokondria.^[17]