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Fenofibrato
agente ipolipemizzante con azioni sui lipidi plasmatici simili a quelle del clofibrato Da Wikipedia, l'enciclopedia libera
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Il fenofibrato è un derivato dell'acido fibrato, simile al clofibrato e al gemfibrozil, attivatore del recettore alfa dei proliferatori di perossisomi utilizzato per abbassare i livelli di LDL-C, colesterolo totale, trigliceridi e Apo B, aumentando contemporaneamente l'HDL-C in caso di ipercolesterolemia primaria, dislipidemia mista e l'ipertrigliceridemia grave.[1][2][3]
Il fenofibrato ha ottenuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration il 31 dicembre 1993.[4]
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Farmacologia
Riepilogo
Prospettiva
Indicazione d'uso
Il farmaco è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di LDL-C, colesterolo totale, trigliceridi e Apo B, e aumentare l'HDL-C negli adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. Inoltre, è indicato per trattare gli adulti con ipertrigliceridemia grave.[2][3]
Farmacodinamica
Il principio attivo è composto da un fibrato che attiva il recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARα) per alterare il metabolismo lipidico e trattare l'ipercolesterolemia primaria, la dislipidemia mista e l'ipertrigliceridemia grave.[2][3][5] Richiede una somministrazione una volta al giorno e ha una emivita di 19-27 ore, quindi la sua durata d'azione è lunga.[2][3][6] Le capsule di fenofibrato vengono somministrate in una dose di 50–150 mg al giorno, pertanto l'indice terapeutico è relativamente ampio.[2] I pazienti devono essere informati dei rischi di rabdomiolisi, miopatia e calcolosi biliare durante l'assunzione di terapia con fibrati.[2][3]
Meccanismo d'azione
Produce l'attivazione del recettore alfa attivato dei proliferatori dei perossisomi (PPARα), aumentando la lipolisi, attivando la lipoproteina lipasi e riducendo l'apolipoproteina C-III.[2][3][5] Il PPARα è un recettore nucleare e la sua attivazione altera l'omeostasi lipidica, glucidica e degli amminoacidi[5] e la sua attivazione induce la trascrizione e traduzione genica che genera perossisomi riempiti di perossido di idrogeno, specie reattive dell'ossigeno e radicali idrossilici, che partecipano anche alla lipolisi.[7] Questo meccanismo di aumento del metabolismo lipidico è associato anche ad uno stress ossidativo aumentato sul fegato.[7] In casi rari, questo stress può portare a cirrosi ed epatite cronica attiva.[2][3][5]
Assorbimento
Una singola dose orale di 300 mg raggiunge una Cmax di 6-9,5 mg/L con un Tmax di 4-6 ore nei volontari sani a digiuno.[1]
Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione è di 0,89 L/kg,[1] ma può arrivare fino a 60 L.[6]
Legame proteico
Il fenofibrato è legato al 99% alle proteine del siero,[2][3] principalmente all'albumina.[8]
Metabolismo
Il farmaco è completamente idrolizzato dall'esterasi epatica 1 a acido fenofibrico.[2][3][9] L'acido fenofibrico viene glucuronidato o il suo gruppo carbonilico ridotto a un benzidrolo che viene quindi glucuronidato.[2][3] La glucuronidazione dei metaboliti di fenofibrato è mediata da UGT1A9,[10] mentre la riduzione del gruppo carbonilico è mediata principalmente da CBR1 e minormente da AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 e AKR1B1.[11]
Via di eliminazione
Tra il 5% e il 25% di una dose viene eliminata nelle feci, mentre tra il 60% e l'88% viene eliminata nelle urine.[2][3][8] Il 70-75% della dose recuperata nelle urine è sotto forma di fenofibril glucuronide e il 16% come acido fenofibrico.[8]
Emivita
L'acido fenofibrico, il metabolita attivo di fenofibrato, ha un'emivita di 23 ore.[2][3] Il farmaco ha un'emivita di 19-27 ore nei soggetti sani e fino a 143 ore nei pazienti con insufficienza renale.
Clearance
La clearance orale è di 1,1 L/h nei giovani adulti e di 1,2 L/h negli anziani.[2][3]
Tossicità
La dose letale DL50 del farmaco somministrato per via orale nei ratti è superiore a 2g/kg e nei topi è di 1600 mg/kg. La dose TDLO per via orale nei ratti è di 9 mg/kg.[12]
I pazienti in stato di sovradosaggio devono ricevere terapia di supporto, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico.[2][3] In caso di sovradosaggio recente, può essere considerata l'induzione del vomito o il lavaggio gastrico.[2][3]
A causa dell'ampio legame proteico di fenofibrato, l'emodialisi non è attesa che sia utile.[2][3][8]
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